Этой статье более 15 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Исследователи из Университета Северной Каролины и компании Merck выявляют новые многообещающие зацепки в поиске агентов, которые, возможно, смогут очищать ВИЧ от покоящихся CD4-клеток, что является ключевым требованием для любых перспектив излечения от ВИЧ-инфекции.
Результаты, опубликованные Дэвидом Марголисом и Нэнси Арчин в журнале AIDS от 15 сентября, показывают, что группа соединений, называемых ингибиторами HDAC класса 1, наиболее перспективна для активации ранее латентного ВИЧ в покоящихся клетках CD4. Полученные результаты могут также объяснить, почему предыдущие исследования с использованием другого ингибитора HDAC, противоэпилептической вальпроевой кислоты, показали лишь слабый эффект.
После интеграции в геном хозяина ВИЧ может оставаться безмолвным в покоящейся клетке CD4 в течение многих лет, при условии, что он не стимулируется к репликации сигналами, которые попадают в длинную концевую повторяющуюся часть генетического кода вируса. Как только происходит стимуляция, внутри клетки происходит сложная цепочка событий, которая приводит к репликации ВИЧ.
Исследователи, заинтересованные в лечении ВИЧ, считают, что единственный способ сделать это – очистить организм от всех накопителей латентного вируса, поскольку даже очень небольшое количество латентного вируса может обеспечить достаточное количество материала для возможного восстановления вирусной нагрузки до уровня, существовавшего до начала лечения, если отменить антиретровирусную терапию. Согласно современным представлениям, единственный способ очистить этот резервуар – активировать латентный вирус во время проведения антиретровирусного лечения, чтобы предотвратить дальнейшие вспышки инфекции.
Исследователи пришли к общему мнению, что широкомасштабная активация латентного ВИЧ не приведет к потере контроля над вирусом, поскольку современные методы лечения очень эффективны в подавлении вирусной нагрузки, а также потому, что размер резервуара инфицированных клеток невелик по сравнению с размером популяции вируса до начала лечения.
Однако найти способы очистить вирусный резервуар будет непросто. В качестве одного из средств были предложены ингибиторы HDAC (гистондеацетилазы); ожидается, что они будут работать за счет подавления клеточного механизма – деацетилирования гистонов, который используется ВИЧ для сохранения молчания. Предыдущие попытки применения вальпроевой кислоты не увенчались успехом, что заставило некоторых утверждать, что этот подход является ошибочным.
В своих экспериментах группа ученых из Университета Северной Каролины использовала различные ингибиторы HDAC и проверила их способность вызывать репликацию ВИЧ из покоящихся клеток CD4, взятых у людей с неопределяемой вирусной нагрузкой, проходящих антиретровирусную терапию.
Они обнаружили, что не все ингибиторы HDAC стимулируют репликацию вируса в одинаковой степени, и, в частности, они определили, что ингибиторы, которые нацелены на HDAC класса 1 типов 1, 2, 3 и которые также нацелены на HDAC класса 2 типа 6, могут быть особенно эффективными.
Полученные результаты, вероятно, вызовут новый интерес к выявлению ингибиторов HDAC, нацеленных на эти специфические HDAC, и к выявлению механизмов, участвующих в ингибировании HDAC в каждом из конкретных участков, на которые воздействуют наиболее перспективные соединения.
Часть этого исследования будет сосредоточена на выявлении соединений, которые как можно меньше влияют на другие клеточные процессы, чтобы ограничить токсичность. Исследования ингибиторов HDAC на людях при ВИЧ-инфекции могут оказаться практически невозможными, если их токсичность существенна или плохо изучена, учитывая относительно хорошую переносимость доступных в настоящее время антиретровирусных препаратов.
Более специфичные ингибиторы HDAC уже используются или находятся в разработке в качестве терапии рака, а также изучаются на предмет их применения при болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, псориазе и грибковых инфекциях, и работа в этих областях, вероятно, принесет пользу исследованиям в области ВИЧ.
Арчин Н.М. и соавт. Проявление латентного иммунодефицита человека 1-го типа индуцируется новыми селективными ингибиторами гистондеацетилазы. AIDS 23: 1799-1806, 2009.
