Профессор Жан-Мишель Молина представляет конференцию по ВИЧ в Глазго в 2020 году.
Исследователи сообщили на этой неделе на виртуальной конференции по ВИЧ в Глазго, что Ислатравир, первый из нового класса антиретровирусных препаратов, продолжал демонстрировать высокую эффективность и хорошую переносимость в течение 96 недель в сочетании с доравирином (Pifeltro).
На 96-й неделе после начала лечения у 90% пациентов, получавших выбранную дозу ислатравира и доравирина, вирусная нагрузка на ВИЧ не определялась, что свидетельствует о том, что комбинация работает по меньшей мере так же эффективно, как стандартная схема из трех препаратов.
Ислатравир (ранее известный как MK-8591 или EFdA) от компании Merck является первым в своем классе нуклеозидным ингибитором транслокации обратной транскриптазы с несколькими механизмами действия. Помимо того, что он действует как дефектный строительный блок, препятствующий построению новых цепочек ДНК, он также работает на более позднем этапе процесса репликации вируса.
Предыдущие исследования показали, что ислатравир имеет длительный период полувыведения, что позволяет предположить, что его можно принимать один раз в неделю для лечения ВИЧ или даже реже для доконтактной профилактики (ДКП).
Профессор Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina) из Парижского университета представил последние результаты исследования IIb фазы, в котором оценивались безопасность и эффективность ислатравира и ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы доравирина в сравнении с комбинацией из трех препаратов: доравирина, тенофовира дизопроксилфумарата и ламивудина, которые входят в состав однотаблетной терапии Delstrigo.
В этом рандомизированном двойном слепом исследовании принял участие 121 человек, ранее не получавший лечения, с неизвестной устойчивостью к антиретровирусным препаратам. Более 90% из них составляли мужчины, три четверти – белые, средний возраст – 29 лет. Примерно у четверти из них исходная вирусная нагрузка превышала 100 000, а среднее количество CD4-клеток составляло примерно 450. Из исследования были исключены люди с активной сопутствующей инфекцией гепатитом В или С.
Во время первой части исследования участники были случайным образом распределены для приема одной из трех доз ислатравира (0,25мг, 0,75 мг или 2,25 мг) плюс доравирин и ламивудин, либо Делстриго, в течение 24 недель. Во время второй части исследования те, у кого при приеме тройной комбинации ислатравира вирусная нагрузка не определялась, прекратили прием ламивудина и продолжали принимать ислатравир плюс доравирин в качестве поддерживающей терапии из двух препаратов в течение 48 недели. После этого все, кому был назначен ислатравир, были переведены на выбранную дозу 0,75 мг.
Молина представила результаты первичного анализа через 48 недель на научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом в Мехико в 2019 году. На этой неделе он представил обновленные результаты с указанием дополнительного года наблюдения.
Через 96 недель у 86,2% пациентов, получавших ислатравир в дозе 0,25мг, у 90,0% пациентов, получавших ислатравир в дозе 0,75мг, и у 67,7% пациентов, получавших ислатравир в дозе 2,25 мг, уровень РНК ВИЧ был ниже 50 копий/мл. Совокупная эффективность всех препаратов ислатравира вместе взятых составила 81,1%, что примерно соответствует показателю 80,6% в группе Дельстриго.
Во всех трех группах, принимавших ислатравир, вместе взятых, у 10,0% участников наблюдалась вирусологическая недостаточность (вирусная нагрузка 50 копий/мл или выше) по сравнению с 6,5% в группе Дельстриго.
Количество CD4, которое увеличилось на 100-200 клеток/мм3 на 48-й неделе, продолжало увеличиваться на 96-й неделе, превысив 700 клеток/мм3 во всех группах, кроме группы, принимавшей ислатравир в дозе 2,25 мг.
Дополнительная информация о вирусологических нарушениях была представлена на конференции в виде плаката. По два человека из групп, получавших низкие и средние дозы ислатравира, испытали вирусный отскок во время лечения, а также один человек, принимавший Дельстриго. В группе, получавшей высокие дозы ислатравира, был один ответивший на лечение и один не ответивший на лечение, у которых так и не была достигнута вирусная супрессия. У всех была низкая вирусная нагрузка – ниже 80 копий/мл, и ни один из них не соответствовал критериям тестирования на резистентность. У пяти из семи пациентов с вирусологической недостаточностью исходно была высокая вирусная нагрузка (более 100 000 копий/мл). Только у одного дополнительного участника в период с 48 по 96 неделю наблюдалась вирусологическая недостаточность.
Лечение по-прежнему было безопасным и хорошо переносилось. У меньшего числа людей, получавших комбинированную терапию ислатравиром, наблюдались побочные эффекты, связанные с приемом лекарств (7,8%), чем у пациентов, получавших терапию Дельстриго (22,6%). Только двое пациентов, получавших ислатравир, и один пациент, получавший Дельстриго, прекратили лечение по этой причине. В период с 48 по 96 неделю ни в одной группе не сообщалось о каких-либо дополнительных серьезных нежелательных явлениях.
Наиболее частыми побочными эффектами при приеме ислатравира были головная боль, дефицит витамина D, тошнота, боли в суставах и диарея. Дефицит витамина D был примерно в три раза чаще у пациентов, получавших ислатравир, по сравнению с пациентами, получавшими Дельстриго (10,0% против 3,2%), но диарея чаще встречалась у пациентов, получавших Дельстриго (7,8% против 19,4%). На другом плакате конференции было показано, что у людей, принимавших ислатравир в сочетании с доравирином, не наблюдалось заметного снижения функции почек.
Профессор Молина отметил, что в настоящее время ислатравир проходит испытания в рамках комплексной программы клинических разработок. Это включает исследования III фазы с участием людей, не получавших лечения (NCT04233879), людей с большим опытом лечения (NCT04233216) и людей с вирусной супрессией, которые переходят с других схем лечения (NCT04223778 и NCT04223791). Также запланировано проведение второго этапа исследования среди детей и подростков (NCT04295772).
Кроме того, в настоящее время изучается применение ислатравира для доконтактной и постконтактной профилактики. Ранние исследования показывают, что имплантат ислатравира длительного действия может обеспечить защиту в течение года.
Компания Merck также представила на конференции результаты исследования своего ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы длительного действия MK-8507. Ведущая доктор Венди Анкром (Wendy Ankrom) сказала, что MK-8507 является потенциальным партнером ислатравира, и компания планирует протестировать комбинацию, используя дозировку один раз в неделю.
Рекомендации
Молина Д. М. и др. Ислатравир в комбинации с доравирином поддерживает вирусную супрессию ВИЧ-1 в течение 96 недель. Исследование по ВИЧ в Глазго, 2020, аннотация O415.
Оркин С. и др. Анализ установленных протоколом вирусологических неудач за 96 недель исследования II фазы (P011) ислатравира и доравирина у взрослых с ВИЧ-1, не получавших лечения. ВИЧ в Глазго, 2020, аннотация на стр. 047.
