Эдвин Дж. Бернард Этой статье более 16 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Исследователи сообщили на шестнадцатой конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям в Монреале в прошлом месяце, что ВИЧ продолжает высвобождаться в небольших количествах из “резервуаров” в организме, несмотря на подавляющую антиретровирусную терапию, и добавление дополнительных лекарств не привело к искоренению вируса.
В этом году на конференции обсуждались вопросы сохранения ВИЧ и интенсификации лечения, а на открытии пленарного заседания выступил Роберт Силициано из Медицинского института Говарда Хьюза при Медицинской школе Джона Хопкинса в Балтиморе, США, и была представлена специальная дискуссионная сессия с постерами.
Можно ли избавиться от ВИЧ?
Теперь, когда комбинированная антиретровирусная терапия может подавлять репликацию ВИЧ, исследователи начали пересматривать вопрос о ликвидации вируса. Этому исследованию способствуют более чувствительные тесты на вирусную нагрузку, которые позволяют определить уровень РНК ВИЧ с точностью до одной копии.
Силициано отметил, что ведутся споры о том, связано ли это небольшое количество остаточного ВИЧ с продолжающейся репликацией вируса на низком уровне, допускаемой современными антиретровирусными препаратами, или же он высвобождается из стабильных резервуаров.
Если остаточный ВИЧ возникает из–за продолжающейся репликации, можно ожидать, что добавление большего количества лекарств, особенно тех, которые нацелены на различные стадии жизненного цикла вируса, еще больше снизит или, возможно, устранит остаточный ВИЧ. Но исследования, в которых ингибитор протеазы добавлялся к подавляющему режиму лечения, основанному на НИОТ, не выявили этого эффекта, как и более поздние исследования (описанные ниже) по усилению действия ралтегравира (Isentress).
“Мы достигли теоретического предела антиретровирусной терапии”, – сказал Силициано на пресс-конференции, предшествовавшей его выступлению. “У пациента, придерживающегося курса лечения, препараты, которые у нас есть сейчас, могут полностью остановить размножение вируса”.
Учитывая, что остаточный вирус генетически схож и не проявляет признаков эволюции, Силикиано утверждал, что он, скорее всего, происходит из стабильного генетического материала в местах скопления, а не из-за продолжающейся репликации. По его словам, существование “транскрипционно молчащих” геномов ВИЧ, хранящихся в латентных клетках, “позволяет вирусу сохраняться в виде информации”.
Хорошо известно, что покоящиеся CD4-Т-клетки служат одним из таких мест, но он представил доказательства того, что большая часть остаточного вируса поступает из дополнительного, еще не идентифицированного источника – возможно, клетки–предшественницы в линии моноцитов-макрофагов.
Таким образом, антиретровирусная терапия останавливает развитие вируса у пациентов, придерживающихся курса лечения. Латентный резервуар ВИЧ стабилен и не пополняется в результате продолжающейся репликации вируса. Таким образом, интенсификация лечения не влияет на остаточную виремию. Большая часть остаточной виремии возникает в результате высвобождения вируса из стабильных резервуаров, и по крайней мере два таких резервуара вносят свой вклад.
“Прогресс в искоренении инфекции потребует новых подходов к борьбе со стабильными резервуарами, которые сохраняются даже при полном прекращении репликации вируса”, – заключил Силициано.
Остаточный ВИЧ
Три исследования, представленные на сессии постерного обсуждения, посвященной персистенции и искоренению ВИЧ, подтвердили точку зрения Силициано.
Хирою Хатано и его коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Франциско измерили вирусную нагрузку на ВИЧ с помощью высокочувствительного анализа (предел обнаружения 3 копии/мл) в 438 сохраненных образцах крови от 180 человек, включенных в когорту SCOPE, которые были ВИЧ-инфицированы в среднем в течение двенадцати лет и получали антиретровирусную терапию подавляющего действия. терапия продолжалась в среднем 13 месяцев.
После, по крайней мере, одного года подавления вирусной нагрузки примерно у 80% участников все еще была выявляемая на низком уровне виремия. Наличие остаточного ВИЧ было сходным у лиц, получавших супрессивное лечение в течение 60 месяцев, что указывает на то, что уровень РНК ВИЧ, по-видимому, не снижался далее чем через год. Поскольку уровни антител к ВИЧ также оставались стабильными во время длительного лечения, исследователи пришли к выводу, что это свидетельствует о “устойчивой взаимосвязи” между вирусом и реакцией организма.
Вероник Аветтанд-Феноэль (Veronique Avettand-Fenoel) и ее коллеги из Франции провели обширный анализ состояния созревания покоящихся CD4-Т-клеток, взятых у пациента, инфицированного ВИЧ, который в течение двух лет получал подавляющую антиретровирусную терапию во время первичной инфекции. К таким состояниям относятся наивные эффекторные Т-клетки и праймерные Т-клетки памяти. (Подробнее о состоянии клеток CD4 читайте в этой новостной статье за 2004 год.)
Хотя уровень РНК ВИЧ у пациента (обычный показатель вирусной нагрузки) оставался ниже 20 копий/мл, ДНК ВИЧ была обнаружена в мононуклеарных клетках периферической крови. Исследователи наблюдали очень стабильные уровни ДНК ВИЧ среди различных подгрупп Т-клеток с течением времени, но обнаружили, что промежуточные эффекторные Т-клетки памяти вносят значительно больший вклад в накопление ДНК, чем другие подгруппы клеток.
Тимоти Бреннан из группы Силикиано в Университете Джона Хопкинса описал исследование, в котором использовались сверхчувствительные анализы для сравнения генетической структуры латентных провирусов (ВИЧ, который внедрился в клетки) в покоящихся и активированных CD4-клетках пациентов, получавших супрессивную терапию, с остаточным ВИЧ, который все еще можно было обнаружить в плазме.
У большинства пациентов провирусы как в покоящихся, так и в активированных CD4-Т-клетках были генетически очень похожи, но остаточный ВИЧ в плазме крови генетически отличался от провирусов. Дальнейший анализ одного пациента показал, что остаточная виремия генетически отличалась от циркулирующих активированных CD4-Т-клеток, моноцитов и РВМС. Эти данные подтверждают аргумент Силикиано о том, что, помимо латентного резервуара ВИЧ в покоящихся клетках CD4, существует альтернативный клеточный источник неизвестного происхождения, который может продуцировать большую часть остаточного вируса, наблюдаемого у людей, получающих супрессивную терапию.
Интенсификация лечения
Три другие исследовательские группы представили результаты исследований по интенсификации лечения.
В первом исследовании Мария Хосе Бузон и ее коллеги из Испании, Швеции и США случайным образом распределили 65 человек на антиретровирусную терапию на основе ингибиторов протеазы или NNRTI с вирусной нагрузкой ниже 50 копий/мл как минимум на один год, чтобы они либо оставались на том же режиме (21 человек), либо усилили терапию, добавив дополнительные препараты. ингибитор интегразы ралтегравир (44 человека).
Исследователи измерили ДНК ВИЧ, выделенную из РВМС, на 0, 2, 4 и 12-й неделях. У всех участников сохранялась вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл и стабильное количество CD4-клеток. Хотя уровни общей и интегрированной (провирусной) ДНК оставались стабильными, на второй неделе после усиления приема ралтегравира наблюдалось кратковременное увеличение содержания эписомальной (независимой от хромосомы) ДНК, которое исчезло на четвертой неделе.
Исследователи пришли к выводу, что вирусная инфекция клеток продолжается, несмотря на антиретровирусную терапию. Отсутствие каких-либо изменений в общей или провирусной ДНК при усилении лечения указывает на то, что “большая часть вирусной ДНК у пациентов является архивной и не динамичной”, – сказали они. Они предположили, что в присутствии ралтегравира новые вирусные геномы не способны интегрироваться в генетический материал клетки-хозяина, обеспечивая полную репликацию, а вместо этого преобразуются в эписомы. Неизвестно, имеет ли это какое-либо клиническое значение.
В аналогичном исследовании Джозеф Джонс и его коллеги из Питтсбургского университета и Национального института рака США включили в исследование девять мужчин и одну женщину, получавших антиретровирусную терапию на основе ингибиторов протеазы или НИОТП, которые проходили лечение в среднем около девяти лет и у которых вирусная нагрузка была ниже 50 копий/мл. С помощью чувствительного анализа в одной копии была измерена РНК ВИЧ до, во время и после добавления ралтегравира в дозе 400 мг два раза в день к их текущей схеме лечения в течение 30 дней.
Усиление приема препарата переносилось хорошо, о побочных эффектах не сообщалось. Средняя вирусная нагрузка во время интенсификации составила 8,9 копий/мл, что существенно не отличалось от медианы в 5,0 копий/мл на исходном уровне. Ведущий Фрэнк Малдарелли сказал, что “не было обнаружено заметного эффекта усиления”, предполагая, что остаточная вирусемия ВИЧ не вызвана продолжающейся репликацией.
Наконец, Раджеш Ганди представил результаты исследования ACTG A5173, проведенного в сотрудничестве с семью больницами и учреждениями США, включая Национальный институт здравоохранения, Университет Джона Хопкинса и Гарвардскую школу общественного здравоохранения. Исследователи включили в исследование 19 пациентов, не получавших лечения, с количеством CD4 выше 100 клеток/мм3 и вирусной нагрузкой выше 1000 копий/мл.
В этом нерандомизированном исследовательском исследовании все участники начали интенсивный курс из четырех препаратов, включающий саквинавир, усиленный ритонавиром (Инвираза), Труваду (тенофовир/эмтрицитабин) и инъекционный ингибитор слияния энфувиртид (Т-20, Фузеон).
Один участник выбыл досрочно из-за боли, связанной с инъекцией энфувиртида. Хотя у 17 участников (89%) вирусная нагрузка снизилась ниже 50 копий/мл к 48 неделям, только девять продолжали принимать энфувиртид. Из этих девяти у четырех наблюдалось небольшое снижение количества латентных Т-клеток памяти CD4 в состоянии покоя, в то время как у пяти наблюдалось небольшое увеличение.
В целом, исследователи не обнаружили признаков распада латентного резервуара ВИЧ в течение 96 недель, и исследование было досрочно прекращено после промежуточного анализа. “Такая стабильность латентного резервуара, которая аналогична той, что наблюдалась в предыдущих исследованиях менее интенсивной антиретровирусной терапии, позволяет предположить, что для искоренения ВИЧ необходимы новые стратегии”, – заключили они.
Рекомендации
Силикиано Р. Новые подходы к пониманию и оценке эффективности АРВ-препаратов Шестнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, 16 ноября 2009 г.
Хатано Х. и др. Данные о стойкой виремии низкого уровня у лиц, длительное время не получавших ВААРТ. Шестнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, тезисы 425, 2009.
Аветтанд-Феноэль В. и др. Стабильность популяции CD4-Т-клеток, находящихся в состоянии покоя в резервуаре ВИЧ, при эффективной ВААРТ. Шестнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, тезисы 426, 2009.
Бреннан Т. и соавт. Анализ популяционной структуры ВИЧ-1 в плазме крови и провируса, содержащегося в CD4+ Т-клетках в состоянии покоя, позволяет предположить, что основной причиной остаточной виремии у пациентов, получающих ВААРТ, может быть новый источник. Шестнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, тезисы 427, 2009.
Buzon M. и др. Временное увеличение количества эписомальной вирусной кДНК после усиления терапии ралтегравиром на фоне стабильной ВААРТ. Шестнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, реферат 423а, 2009.
Джонс Дж. и соавт. Остаточная виремия при усилении приема ралтегравира у пациентов, получающих стандартную АРТ, не уменьшилась. Шестнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, реферат 423b, 2009.
Ганди Р. и др. Нет данных о снижении латентного резервуара у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих интенсивную терапию, содержащую энфувиртид. Шестнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, тезисы 424, 2009.
