Изображение: Рафаэль Ландовиц (слева внизу) на онлайн-пресс-конференции, посвященной СПИДу-2020.
Препарат PrEP, вводимый в виде инъекций каждые восемь недель, оказался более эффективным в профилактике ВИЧ, чем пероральный препарат PrEP, у геев, бисексуалов и трансгендерных женщин, подтвердили исследователи на 23-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2020: Virtual), которая состоялась сегодня.
Основные результаты исследования были первоначально объявлены два месяца назад, когда HPTN083 исследование было прекращено досрочно, поскольку у людей, получавших препарат для инъекций, было явно меньше случаев инфицирования, чем у людей, получавших препарат для приема внутрь. В то время количество собранных данных позволяло исследователям говорить только о том, что инъекционный препарат “не уступает” пероральному препарату – другими словами, несмотря на то, что его эффективность, по–видимому, была выше, он не преодолел заданный порог, позволяющий исследователям утверждать, что он явно превосходит его. Цель этого порога – предотвратить возможность случайных эффектов.
Сегодня доктор Рафаэль Ландовиц (Raphael Landovitz) из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, главный исследователь исследования HPTN083, смог подтвердить, что двухмесячные инъекции препарата каботегравир с точки зрения профилактики ВИЧ-инфекции превосходят пероральные дозы комбинированной таблетки тенофовира дизопроксилфумарата и эмтрицитабина (наиболее распространенного препарата в мире). хорошо известная голубая таблетка, торговая марка которой – Truvada.)
Сопутствующее исследование, HPTN084 В настоящее время проводится среди 3200 цисгендерных женщин в семи странах Африки к югу от Сахары. Если и это не будет прекращено на ранней стадии, результаты, скорее всего, появятся не раньше середины 2021 года (см. этот график).
Всего в HPTN 083 было 4566 человек, которые были рандомизированы для получения инъекций каботегравира и плацебо “Трувада” или настоящих таблеток “Трувада” и фиктивной инъекции. Чтобы избежать любых побочных эффектов, которые было бы нелегко устранить у людей, получавших инъекции, люди принимали пероральные таблетки каботегравира (или плацебо) в течение пяти недель перед первой инъекцией.
А поскольку каботегравир, вводимый путем инъекций, может сохраняться в организме более года, участникам, прекратившим инъекции, также был предложен годичный прием таблеток Трувада с открытой этикеткой, чтобы избежать риска заражения и возможности развития лекарственной устойчивости, если они по-прежнему подвержены риску заражения ВИЧ.
Более подробное описание исследования приведено в нашей предыдущей статье, но стоит повторить, что две трети участников исследования были в возрасте до 30 лет; что 567 участников (12,4%) были трансгендерными женщинами; и что половина контингента США (844 человека или 18,5% от всего исследования население) определяли себя как чернокожих.
Согласно опубликованным сегодня данным об эффективности, в ходе исследования было зарегистрировано в общей сложности 52 случая ВИЧ-инфекции за 6385 человеко-лет. Это соответствует ежегодной заболеваемости ВИЧ-инфекцией в 0,81% случаев, или одной инфекции в год на каждые 123 человека.
На “Труваде” было зарегистрировано 39 случаев инфицирования людей таблетки (1,22% случаев в год) и 13 случаев инфицирования у людей, получавших инъекции каботегравира (0,41% случаев). Это означает, что у людей, получавших инъекции, было на 66% меньше случаев инфицирования (а не на 69%, как первоначально заявлялось, из-за того, что при приеме каботегравира было выявлено на одну инфекцию больше), чем при приеме таблеток.
95%–ный доверительный интервал для этого результата – показатель степени “нечеткости” результатов – заключался в том, что если бы точно такое же исследование было повторено в точности 20 раз, то результат, обусловленный чисто случайными эффектами, варьировался бы от 38% до 82% случаев инфицирования при приеме каботегравира. Меньшее количество инъекций на 38% более эффективно, чем 25%, которые были пороговым показателем превосходства. По словам доктора Ландовитца, это “окончательно и ясно” подтверждает превосходство инъекций.
Важно подчеркнуть, что 66% – это не абсолютная эффективность препарата каботегравир для инъекций. Это означает, что он на 66% эффективнее, чем препарат Трувада.
Одна из причин заключается в том, что людям трудно поддерживать 100%-ную приверженность к приему таблеток. В случайной выборке людей, которые принимали таблетки и у которых контролировался уровень препарата, у 75% его уровень соответствовал суточной дозировке; но у 13% обследованных не удалось обнаружить препарат, что говорит о том, что они редко принимали его или делали длительные перерывы в приеме. Как инъекции, так и таблетки очень эффективны в качестве подготовительного средства, если принимать их в соответствии с предписаниями врача.
Доктор Ландовитц сказал, что одной из его проблем было то, что “никто не ставил под сомнение действительно впечатляющую эффективность TDF/FTC”. Однако, добавил он, “инъекционные препараты могут обеспечить более полное освещение половых актов”.
Сероконверсии
Однако анализ 52 случаев инфицирования показывает, что недостаточная приверженность к лечению не может быть причиной всех выявленных инфекций. У людей, рандомизированных на инъекции каботегравира:
- Две инфекции были острыми ВИЧ-инфекциями, которые произошли, когда испытуемые принимали свои первые таблетки, и не были учтены при окончательном анализе.
- Пять случаев инфицирования произошли после длительного перерыва в проведении инъекций, в том числе два человека, которые так и не начали делать инъекции, и два человека, которые перешли на прием Трувады вместо инъекций каботегравира из-за реакций в месте инъекции, один после длительного перерыва.
- Три человека заразились ВИЧ в период подготовки к лечению, когда они принимали таблетки каботегравира. Есть соблазн списать это на плохую приверженность к лечению, но до сих пор уровень приема препарата не измерялся, и самоотчеты не свидетельствуют о плохой приверженности. Также примечательно, что никто из сотрудников отделения Truvada не был инфицирован в течение периода подготовки.
- Таким образом, остается пять человек, которые были инфицированы во время инъекций каботегравира. Только один из них когда-либо опаздывал на прием для получения инъекции, и это было не во время заражения. Таким образом, на данный момент у нас нет объяснений этим случаям, а исследования уровня лекарственной активности и резистентности были отложены из-за COVID-19. Результаты будут опубликованы как можно скорее, сказал доктор Ландовитц.
Однако некоторые из случаев заражения на Труваде также трудно поддаются объяснению. Трое из них были инфицированы до начала лечения, но только семеро были инфицированы после того, как перестали наблюдаться или после длительного перерыва. Таким образом, более 30 случаев инфицирования произошли у людей, которые, по самоотчетам, хорошо придерживались курса лечения. Однако мы, опять же, не будем знать об уровнях лекарственной устойчивости до тех пор, пока не будут опубликованы результаты исследований у этих людей (уровни лекарственной устойчивости были взяты в случайной выборке, но не обязательно у всех, кто заразился).
Д–р Ландовитц прокомментировал: “Нам нужны данные о содержании препарата, чтобы подтвердить или опровергнуть тот факт, что 39 случаев инфицирования [Трувадой] были в основном вызваны проблемами с приверженностью к лечению, а также для более глубокого понимания того, что привело к заражению ВИЧ в группе каботегравира”.
Побочные эффекты
С точки зрения безопасности, гораздо больше людей, получавших каботегравир, сообщили о реакциях в месте инъекции, чем те, кто получал плацебо, и это был самый важный побочный эффект. Восемьдесят один процент получателей каботегравира сообщили об этом по сравнению с 31 процентом получателей плацебо. Однако со временем количество реакций в месте инъекции снизилось и составило 20-30% после восьмой из 20 инъекций, хотя у пациентов, получавших плацебо, они снизились почти до нуля. Как уже сообщалось, только 2,2% людей прекратили инъекции из-за побочных эффектов.
Другие побочные эффекты включают значительно более высокую частоту снижения клиренса креатинина (показателя функции почек) у пациентов, получавших препарат Трувада. Это наблюдалось у 72% тех, кто принимал Труваду, а также у 68,5% тех, кто принимал каботегравир, поэтому, несмотря на статистическую значимость, фактическая разница была невелика. У девяти процентов получателей каботегравира был повышен уровень глюкозы в крови по сравнению с 5% получателей Трувады, а у 5,4% наблюдалась лихорадка по сравнению с 2,6% получателей Трувады.
За время двухлетнего исследования пациенты, принимавшие каботегравир, прибавили в весе больше, чем пациенты, принимавшие Труваду, – в среднем на 1,3 кг в год против 0,3 кг, но примечательно, что это обусловлено незначительной потерей веса у людей, принимавших Труваду в течение первого года. После 40-й недели прибавка в весе осталась прежней, составив 1,08 и 1,07 кг за год соответственно.
В целом, ежегодная заболеваемость участников гонореей и/или хламидиозом составила 27%, а сифилисом – 16%, что не так высоко, как в некоторых других исследованиях, но все же указывает на значительное количество случаев секса без презервативов.
Что будет дальше?
В настоящее время участники все еще придерживаются слепых схем лечения и не знают, является ли активным компонентом каботегравир или Трувада. Это связано с тем, что требуется время, чтобы доставить достаточное количество инъекционного каботегравира в места проведения испытаний, чтобы все участники могли получить его, если захотят. Людям, которые хотят отказаться от инъекций, по-прежнему предлагается годичный курс таблеток после инъекции.
Пока что вопрос о расширении исследования под открытой торговой маркой все еще обсуждается, и доктор Ландовитц сказал, что вопрос о том, будет ли подана заявка на лицензирование каботегравира для инъекций для PrEP, и если да, то когда, будет решаться его производителями, ViiV.
На вопрос, посоветовал бы он людям использовать препараты для инъекций или для приема внутрь, он ответил: “Я бы сказал, что это выбор каждого. Но будет здорово, если у вас будет выбор, и вам не потребуется ежедневная активность для достижения эффективности. Надеюсь, скоро мы узнаем, будет ли у женщин из стран СНГ такой же выбор: нам также нужно выяснить, распространяется ли это на потребителей инъекционных наркотиков и трансгендерных мужчин”.
Рекомендации
Ландовитц Р. Дж. и др. Промежуточные результаты HPTN083: Доконтактная профилактика (PrEP), содержащая каботегравир длительного действия для инъекций (CAB-LA), безопасна и высокоэффективна для цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ, TGW). 23-я Международная конференция по ВИЧ (СПИД 2020: виртуальный), тезисы докладов OAXLB0101, 2020.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Ландовитц Р.Дж. и др. Каботегравир для профилактики ВИЧ у цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин. Медицинский журнал Новой Англии, 385: 595-608, август 2021 г. DOI: 10.1056/NEJMoa2101016
