Сьюзан Суинделлс и Хлоя Оркин представляют выставку CROI 2019. Фото Лиз Хайлейман.
Согласно результатам двух испытаний III фазы, представленных вчера на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019) в Сиэтле, комбинация двух инъекционных препаратов против ВИЧ длительного действия, принимаемых один раз в месяц, показала очень низкий уровень неэффективности лечения и благоприятный профиль безопасности.
Двойные инъекции каботегравира, экспериментального ингибитора интегразы, и ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI) рилпивирина, который в настоящее время выпускается в виде таблеток (Edurant), поддерживали подавление вирусной активности у людей, прошедших курс лечения и перешедших со стандартной пероральной схемы, а также у ранее не получавших лечение людей после короткого периода введения трех препаратов.
Более того, участники исследования выразили большую удовлетворенность ежемесячными инъекциями по сравнению с ежедневным приемом таблеток, и почти все они сказали, что предпочли бы использовать инъекционный метод, сообщили доктор Сьюзан Суинделлс из Медицинского центра Университета Небраски и доктор Хлоя Оркин из Лондонского университета Королевы Марии.
Ранее в ходе исследований II фазы LATTE было продемонстрировано, что упрощенный пероральный прием каботегравира и рилпивирина эффективен в качестве поддерживающей терапии. Это позволило оценить эффективность инъекционных форм этих двух препаратов у пациентов, ранее не получавших лечение. Как сообщалось на Международной конференции по СПИДу 2016 года, у 91% людей, которые получали инъекции каждые 4 недели, и у 92% тех, кто делал это каждые 8 недель, вирусная нагрузка на 48-й неделе не определялась.
Это подготовило почву для более масштабных испытаний III фазы. В программе ATLAS (Антиретровирусная терапия длительного действия для подавления ВИЧ-инфекции) оценивались инъекции каботегравира и рилпивирина у людей, которые перешли со стандартной пероральной комбинации антиретровирусных препаратов с неопределяемой вирусной нагрузкой, в то время как программа FLAIR (Первый инъекционный режим длительного действия) тестировала инъекционные препараты у людей, впервые приступающих к лечению ВИЧ.
Каботегравир и рилпивирин вводились в виде двух отдельных внутримышечных инъекций, предпочтительным местом инъекции были ягодицы. Все инъекции были сделаны медицинскими работниками. Пациентов попросили возвращаться в свои клиники каждый месяц, и им было предоставлено семидневное время для этого. В обоих исследованиях приверженность к лечению была хорошей, и почти все участники получали ежемесячное лечение в течение этого периода.
По словам Оркина, использование инъекционной терапии стало бы “большим сдвигом парадигмы” в том, как мы предлагаем лечение. “Это возможно – мы не делали этого в области ВИЧ, но это делается в других областях медицины”, – сказала она, отметив, что препараты длительного действия широко используются в психиатрических препаратах, а контрацептивы обычно вводятся в виде инъекций раз в месяц или два.
Переход на инъекционные препараты
В исследовании ATLAS, представленном компанией Swindells, приняли участие 616 пациентов, уже получавших лечение. Треть из них были женщины, две трети – белые, около четверти – чернокожие, средний возраст – 42 года. Они получали антиретровирусную терапию в среднем в течение четырех лет, у всех наблюдалась вирусная супрессия, а среднее количество CD4 составляло 653 клетки/мм3.
На исходном этапе половина из них принимала препараты, основанные на НИОТ, треть – ингибиторы интегразы, а 17% – ингибиторы протеазы. Они были случайным образом распределены таким образом, чтобы либо сохранить свой нынешний режим приема внутрь, либо перейти на инъекции каботегравира и рилпивирина. Для обеспечения безопасности участники последней группы принимали таблетки каботегравира и рилпивирина в течение месяца, прежде чем перейти на инъекции.
Частота вирусологического отсутствия ответа, определяемая как уровень РНК ВИЧ на уровне 50 копий/мл или выше, была очень низкой в обеих группах: 1,6% при инъекционном приеме каботегравира и рилпивирина по сравнению с 1,0% при продолжении перорального приема. Показатели вирусологического успеха составили 92,5% и 95,5% соответственно. Эти результаты показали, что инъекционные препараты не уступают продолжительной пероральной терапии.
У трех человек, получавших инъекционные препараты (двое из России и один из Франции), на 8, 12 и 20-й неделях были подтверждены вирусологические нарушения, а также мутации, связанные с резистентностью к обратной транскриптазе или интегразе. У всех были подтипы ВИЧ “А”.
Начиная с инъекционных препаратов
В исследовании FLAIR, представленном Orkin, приняли участие 556 человек, которые впервые начали лечение от ВИЧ. Чуть более 20% из них составляли женщины, почти три четверти – белые, 18% – чернокожие, средний возраст – 34 года. В исходном состоянии у пятого пациента вирусная нагрузка составляла 100 000 копий/мл или выше, а среднее количество CD4 составляло 444 клетки/мм3.
Участники начали с введения трех препаратов в комбинации долутегравир/абакавир/ламивудин (Triumeq) в течение 20 недель, чтобы снизить уровень вируса. Затем они были рандомизированы, чтобы либо продолжить лечение по этой схеме, либо перейти на инъекции каботегравира и рилпивирина, снова начав с перорального приема этих препаратов в течение первого месяца.
Здесь также частота вирусологического отсутствия ответа была низкой и составила 2,1% в группе, принимавшей инъекции, и 2,5% в группе пероральной терапии. Показатели вирусологического успеха составили 93,6% и 93,3% соответственно, что еще раз свидетельствует о равенстве результатов. У трех человек, все из России, с подтипом ВИЧ “А”, была подтверждена вирусологическая несостоятельность и выявлены мутации, связанные с резистентностью.
Безопасность и удовлетворенность
В обоих исследованиях фармакокинетические данные показали, что концентрации каботегравира и рилпивирина в крови оставались выше эффективных пороговых значений на протяжении всего исследования и были аналогичны уровням, достигаемым при применении соответствующих пероральных препаратов.
Лечение в целом было безопасным и хорошо переносилось. Серьезные побочные эффекты у пациентов, принимавших каботегравир и рилпивирин, наблюдались редко (в исследованиях ATLAS и FLAIR их не было). Случаев гиперчувствительности к препаратам или токсичности для печени отмечено не было. В обоих исследованиях 3% участников прекратили лечение инъекционными препаратами из-за побочных эффектов.
Реакции в месте инъекции, преимущественно боль, наблюдались у 20-30% участников. Они были наиболее частыми в начале исследования, как правило, были легкими или среднетяжелыми и со временем улучшались, в среднем на протяжении трех дней. Четыре человека из ATLAS и три из FLAIR выбыли из исследования из-за реакций в месте инъекции.
Исследователи также оценили удовлетворенность и предпочтения пациентов и обнаружили, что те, кто получал инъекционные препараты, были более удовлетворены своим лечением. Рост удовлетворенности был особенно заметен в группе ATLAS, где участники прекратили ежедневную пероральную терапию. Подавляющее большинство респондентов заявили, что предпочитают инъекционные препараты таблеткам (86% всех пациентов и 97% респондентов, опрошенных в ATLAS; 91% и 99%, соответственно, в FLAIR).
Суинделлс признала, что ее, как врача, удивляет тот факт, что некоторые пациенты предпочитают инъекции таблеткам, но они это делают. “Им нравится, что не нужно беспокоиться о ежедневном приеме таблеток”…они получают инъекцию, и с ними все в порядке”, – сказала она. “Им не нужно каждый день думать о том, что они заражены ВИЧ, им не нужно беспокоиться о том, что коллеги или соседи по дому увидят их пузырьки с таблетками – возможно, они немного избавятся от стигматизации ВИЧ, если им не придется думать об этом каждый день”.
Рекомендации
Суинделлс С. и др. Каботегравир длительного действия + рилпивирин в качестве поддерживающей терапии: результаты исследования за 48-ю неделю. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы докладов, 2019 г., 139 фунтов стерлингов.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой сессии на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Свинделлс С. и др. Каботегравир и рилпивирин длительного действия для поддержания подавления ВИЧ-1. Медицинский журнал Новой Англии, 382: 1112-1123, март 2020 г.
Оркин С. и др. Каботегравир длительного действия + рилпивирин для профилактики ВИЧ: результаты 48-й недели. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы докладов, 2019 г., 140 фунтов стерлингов.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой сессии на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Оркин С. и др. Каботегравир и рилпивирин длительного действия после пероральной индукции ВИЧ-1-инфекции. Медицинский журнал Новой Англии, 382: 1124-1135, март 2020 г.
