Основанная на CRISPR терапия редактирования генов, известная как EBT-101, не привела к серьезным побочным эффектам у первых трех участников исследования, сообщили исследователи на прошлой неделе на ежегодной встрече Европейского общества генной и клеточной терапии в Брюсселе. Однако в презентации не было никаких данных о том, помогает ли это лечение бороться с ВИЧ.
Это не помешало Daily Mail заявить, что до излечения от ВИЧ “могут пройти месяцы” – это лишь последнее сообщение в череде сообщений в СМИ, преувеличивающих состояние исследований в области функционального лечения.
Антиретровирусная терапия может подавлять репликацию ВИЧ на неопределенный срок, но вирус внедряет свои генетические схемы в ДНК клеток человека и создает долговременный резервуар, невидимый для иммунной системы и недоступный для лекарств. Эти “провирусы” находятся в состоянии покоя в покоящихся Т-клетках во время лечения, но они начинают вырабатывать новый вирус, когда антиретровирусные препараты прекращаются, что делает излечение практически невозможным.
Профессор Камель Халили из Темплского университета в Филадельфии и его коллеги уже более десяти лет изучают генную терапию с целью лечения ВИЧ. В их работе используется технология CRISPR/Cas9, которую иногда называют “молекулярными ножницами”, – технология, которая сочетает в себе направляющие РНК, расположенные в определенных сегментах ДНК, и фермент нуклеазу, который разрезает генетический материал в нужных местах. (Первая терапия серповидноклеточной анемии на основе CRISPR в настоящее время ожидает одобрения в Соединенных Штатах.)
В 2016 году Халили и его коллеги сообщили, что с помощью этого метода можно вырезать геномы ВИЧ из клеток CD4 в лабораторных условиях. Другие исследователи также увидели многообещающие результаты использования CRISPR/Cas9 для удаления генов ВИЧ из инфицированных клеток в ходе доклинических исследований. На конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям 2019 года доктор Триша Бурдо из Университета Темпл сообщила, что терапия CRISPR успешно удалила сегменты ВИЧ-подобного вируса, называемого SIV, из инфицированных клеток обезьян.
Эта работа привела к разработке EBT-101, основанной на CRISPR терапии, обеспечиваемой адено-ассоциированным вирусом, которая использует две направляющие РНК для воздействия на три участка интегрированного генома ВИЧ. Вырезание этих участков предотвращает образование нового интактного вируса. В августе этого года Бурдо и его коллеги сообщили, что однократная доза генной терапии, разработанной на основе обезьяньей версии, безопасно и эффективно удалила SIV из вирусных резервуаров у обезьян, получавших антиретровирусную терапию, но лечение у них не прерывалось.
В прошлом году началось первое клиническое испытание EBT-101 на людях (NCT05144386), в ходе которого проводилась проверка терапии на людях, получающих антиретровирусную терапию, со стабильной неопределяемой вирусной нагрузкой. В сентябре 2022 года компания Excision BioTherapeutics объявила, что первый участник исследования фазы I/II получил EBT-101 в июле того же года.
На недавней презентации в Брюсселе профессор Рэйчел Прести из медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе сообщила, что все три участника из группы, получавшей первую дозу, уже получили EBT-101. Первоначальные результаты показали отсутствие серьезных побочных эффектов или токсичности, ограничивающей дозу. Было зарегистрировано четыре незначительных нежелательных явления, которые могли быть связаны с генной терапией, но все они прошли. У двух пациентов наблюдалось кратковременное повышение уровня печеночных ферментов. Ни один из трех пациентов не вышел из исследования.
EBT-101 был обнаружен в крови всех участников через четыре недели после однократной внутривенной инфузии с использованием первого уровня дозы, который необходимо было оценить. Согласно данным Excision, не было обнаружено никаких свидетельств “горизонтальной передачи гена EBT-101 в двух тканевых компартментах, связанных с мужской репродуктивной функцией”, что указывает на то, что терапия не передается со спермой. Эти результаты подтверждают проведение тестирования более высокой дозы EBT-101 на второй группе из шести человек, которое состоится в этом году.
“Обеспечение безопасности и биологического распределения EBT-101 является важным первым шагом в клинической программе”, – сказал в пресс-релизе доктор Уильям Кеннеди, старший вице-президент Excision по клиническим разработкам. “Эти первоначальные наблюдения предоставляют важные клинические данные, которые поддерживают продвижение исследования EBT-101-001 к следующей когорте пациентов, получающих дозу”.
По данным компании, участники исследования будут находиться под наблюдением в течение 48 недель после введения EBT-101, и те, кто подходит для этого, будут обследованы на устойчивую вирусную супрессию после прекращения приема антиретровирусных препаратов в рамках аналитического перерыва в лечении, начиная с 12-й недели.
Первому участнику, прошедшему генную терапию летом 2022 года, уже давно миновал 12-недельный рубеж, но Excision не предоставила никакой дополнительной информации о его состоянии.
Хотя эти первоначальные результаты кажутся многообещающими, еще слишком рано говорить, как это сделала Daily Mail, о том, что исследователи “находятся на пороге излечения от ВИЧ” или что излечение “может быть ближе на горизонте, чем когда–либо считалось раньше”.
Исследование показало, что дополнительные данные будут представлены в 2024 году. Надеемся, что это позволит выяснить, прекратили ли участники антиретровирусную терапию и задерживает ли EBT-101 повторное заражение ВИЧ или поддерживает вирусную супрессию.
Но даже если это произойдет, впереди еще долгий путь к тестированию EBT-101 на большем числе людей, определению того, имеет ли он долгосрочные побочные эффекты, получению одобрения регулирующих органов и коммерциализации терапии. Более того, учитывая стоимость существующих методов генной терапии для лечения других заболеваний, стоимость терапии на основе CRISPR может оказаться недоступной для большинства людей, живущих с ВИЧ во всем мире.
Это не первый случай, когда средства массовой информации преждевременно объявляют об излечении от ВИЧ. Например, в 2016 году газета Daily Telegraph опубликовала заголовок, в котором говорилось, что лекарство на основе CRISPR может быть доступно в течение трех лет, вспоминает Ричард Джефферис, юрист Treatment Action Group.
На этой неделе Джеффрис отправил в Daily Mail письмо, в котором указал на неточности. “Заголовок этой статьи чрезвычайно, вопиюще неверен и бессовестно тешит надежды людей с ВИЧ и всех, кто ищет лекарство от ВИЧ”, – написал он. “Отрадно, что это исследование продвигается вперед, но пока нет никаких доказательств того, что этот подход может вылечить ВИЧ у людей, не говоря уже о том, чтобы вылечить его в течение нескольких месяцев”. Он попросил изменить заголовок и вступительный абзац, “чтобы они соответствовали действительности и не вводили людей в заблуждение и не вселяли ложных надежд”.
Мы извлекли много уроков из небольшого числа людей, которые естественным образом контролируют ВИЧ, из несколько большей группы тех, кто контролирует состояние после лечения, и из горстки людей, которые были вылечены после трансплантации стволовых клеток. Но сегодня широко применимое функциональное лечение остается перспективой на долгосрочное будущее.
Рекомендации
Прести Р. и др. Первое испытание на людях системной мультиплексной генной терапии CRISPR-Cas9 для функционального лечения ВИЧ. Европейское общество генной и клеточной терапии. Брюссель, 31 октября 2023 г.
Эксцизионная биотерапия. На 30-м ежегодном конгрессе ESGCT компания Excision BioTherapeutics представила промежуточные положительные клинические данные по текущему испытанию 1/2 фазы EBT-101 для лечения ВИЧ на 30-м ежегодном конгрессе ESGCT. Пресс-релиз от 25 октября 23.
https://www.excision.bio/_files/ugd/80a6fd_de98df6a38d042658595374af17d658a.pdf
