Каран Бунджан/Shutterstock.com
Французское исследование ранее существовавших мутаций в различных подтипах ВИЧ-инфекции – как изменений, вызванных лекарственной устойчивостью, так и естественных – показало, что значительная часть людей, начинающих лечение от ВИЧ, имели мутации в своем ВИЧ, которые, хотя и не обязательно влияли на эффективность инъекционного каботегравира/рилпивирина сами по себе, могли предрасполагать к развитию они приводят к вирусологической недостаточности при наличии других факторов, таких как плохая адгезия или низкая абсорбция.
Доктор Шарлотта Шарпантье (Charlotte Charpentier) и ее коллеги рекомендуют, чтобы все пациенты, которым планируется введение каботегравира/рилпивирина для инъекций, перед началом лечения проходили тест на резистентность. Они предполагают, что осторожной интерпретацией их результатов было бы то, что 10% пациентов могут не подходить для комбинированной инъекционной антиретровирусной терапии (АРТ) из-за более высокой вероятности неэффективности лечения.
В конце прошлого года были лицензированы препараты для лечения ВИЧ-инфекции, содержащие ингибитор интегразы каботегравир и ненуклеозидную обратную транскриптазу (НИОТ) рилпивирин, для использования в качестве первой инъекционной АРТ. В Европе эти два препарата, выпускаемые отдельно под марками Vocabria и R ekambys, могут назначаться ежемесячно или каждые два месяца. В США эти два препарата выпускаются под общим брендом Cabenuva, но в настоящее время разрешены только для ежемесячных инъекций.
Два исследования III фазы, которые привели к лицензированию этой инновационной терапии, ATLAS и FLAIR, выявили очень низкую частоту вирусологических неудач (т.е. неудач из-за лекарственной устойчивости, а не из-за других факторов, таких как приверженность): только у 1,6% и 2,1% пациентов это наблюдалось в соответствующих исследованиях.
Для нового исследования ученые изучили результаты тестов на резистентность у 4212 пациентов из трех парижских больниц в период с 2010 по 2020 год. Все эти пациенты прошли тестирование до того, как начали принимать АРТ, поэтому мутации резистентности не были приобретены во время лечения.
У пациентов, которых они изучали, был широкий спектр подтипов ВИЧ. Наиболее распространенным был подтип В, который первоначально распространился среди гомосексуалистов на Западе и до сих пор остается наиболее распространенным в Западной Европе, Северной Америке и Австралии. Им болели 39% населения. Однако следующим по распространенности подтипом был CRF02_AG, вариант, наиболее распространенный в Западной Африке, в том числе во франкоязычных странах, таких как Кот-д’Ивуар, Сенегал и Мали. Этот показатель составил 32%.
На третьем месте по распространенности оказался подтип А, который встречается чуть более чем у 5% людей. Британским и африканским читателям подтип А может быть наиболее хорошо знаком из-за того, что он наиболее распространен в Кении и других странах Восточной Африки. Однако в какой-то момент разновидность под названием подтип А6 отделилась и в настоящее время является преобладающим сортом в России и других странах бывшего Советского Союза, а также на большей части Центральной Европы. Это актуально, поскольку люди с подтипом А6 могут иметь повышенный риск неэффективности лечения каботегравиром. Большинство (85,5%) людей с подтипом А имели разновидность А6.
Обнаруженные исследователями мутации устойчивости к НИОТ – это те, о которых уже известно, что они циркулируют в вирусной популяции и которые возникают во время лечения с тех пор, как в конце 1990-х годов начали использовать этот класс НИОТ. Наиболее значимым для рилпивирина был Е138А, который снижает эффективность препарата в два раза, и его переносили 3,2% пациентов. Другим значимым вирусом был Y181C, который был выявлен у 1% пациентов, что в три раза снижает эффективность рилпивирина. Мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, не были более или менее распространены среди подтипов, отличных от В, были на уровне, наблюдавшемся в других исследованиях, и, по-видимому, оставались на стабильном уровне в течение десяти лет.
Было получено очень мало образцов с наиболее значимыми мутациями лекарственной устойчивости, передающимися от человека к каботегравиру и другим ингибиторам интегразы. Только у 0,4% пациентов были обнаружены мутации резистентности в положениях 66, 138 и 263 гена интегразы ВИЧ, которые являются одними из тех, которые приводят к неэффективности лекарств. При использовании традиционных алгоритмов, предсказывающих неэффективность препарата, только 31 (0,74%) образец был бы резистентен к каботегравиру.
Однако именно здесь проявляются полиморфизмы. Полиморфизмы – это мутации, которые возникают спонтанно в процессе размножения вируса, а не только в ответ на селективное воздействие, вызванное присутствием лекарственного средства. По сути, они возникают потому, что это конкретное изменение в геноме не несет в себе серьезных недостатков, но и не приносит существенной пользы. Полиморфизм – это своего рода видообразование – отход одного вирусного типа от другого, который в конечном итоге приводит к выделению различных подвидов.
В гене интегразы изменение аминокислоты в положении 74 в гене интегразы с лейцина на изолейцин или метионин – L74I или L74M – не было редкостью у всех 4221 пациента с частотой 15,4%. Но это гораздо чаще встречалось у людей с ВИЧ подтипа А, причем почти у половины (49,5%) из них оно было, и у большинства людей с ВИЧ подтипа А6 – фактически, это почти характерный полиморфизм А6.
Хотя этот полиморфизм сам по себе не вызывает лекарственной устойчивости, он, как и многие другие полиморфизмы, может либо повышать вероятность возникновения значительных мутаций в лекарственной устойчивости, либо усиливать их действие. Короче говоря, полиморфизмы могут способствовать лекарственной устойчивости.
Кроме того, вирусы также могут нести полиморфизм в положении 138 в гене обратной транскриптазы. Этот полиморфизм уже упоминался выше, поскольку на самом деле он незначительно влияет на эффективность рилпивирина, хотя самого по себе этого обычно недостаточно для того, чтобы привести к вирусологической неудаче.
Таким образом, в то время как обычно определяемая лекарственная устойчивость к каботегравиру была редкой в 0,73% образцов и очень редкой к обоим препаратам – в 0,09% (всего четыре образца), она была более распространена в отношении рилпивирина – в 7,3% образцов.
И если эти два полиморфизма считать мутациями устойчивости, то это увеличивает долю пациентов, по крайней мере, с потенциальной устойчивостью к одному из инъекционных препаратов, до 16,2% с потенциальной устойчивостью к каботегравиру, 14,3% с потенциальной устойчивостью к рилпивирину и 10,1% с достаточной потенциальной устойчивостью к обоим препаратам, что позволяет авторам предположить. что они могут не иметь права на инъекционную терапию.
До сих пор доказательства того, что они действительно потерпели бы неудачу в борьбе с инъекционными препаратами, были довольно косвенными. С 2018 года известно, что генетический барьер резистентности к каботегравиру ниже, чем к любому из двух других новейших пероральных ингибиторов интегразы – долутегравиру и биктегравиру. В клинических испытаниях III фазы у пациентов с подтипом ВИЧ A1 или A6 вероятность вирусологической неудачи была в 6,6 раз выше, чем у других, а в исследованиях FLAIR и ATLAS пять из шести пациентов, у которых была подтверждена вирусологическая неудача, были из России и, вероятно, имели подтип A6. Однако у них не развились значительные мутации устойчивости к каботегравиру; вместо этого те, у кого развились какие-либо мутации, как правило, имели E138A.
Таким образом, на данный момент данные показывают, что некоторые подтипы, отличные от B, которые были менее широко представлены в лицензионных испытаниях инъекционных препаратов, с большей вероятностью будут иметь мутации, связанные с неэффективностью лекарств. (Кстати, западноафриканский подтип CRF02_AG имеет свой собственный полиморфизм интегразы E157Q.)
Это означает, что в первые дни использования инъекционных препаратов, которые нельзя быстро заменить или прекратить в случае повышения вирусной нагрузки, было бы разумно соблюдать осторожность, поскольку медленное снижение уровня препарата у пациента с неподавленным вирусом является идеальным способом превратить незначительные мутации в значительные..
Одним из вопросов, не охваченных настоящим исследованием, является применение каботегравира как такового в качестве доконтактной профилактики (ДКП). Ранее существовавшие модели резистентности у циркулирующих подтипов ВИЧ могут повлиять на эффективность и здесь, поскольку данные исследования HPTN 083 показали, что использование инъекционных препаратов PrEP может “замаскировать” острые ВИЧ-инфекции, которые были обнаружены непосредственно перед началом инъекций PrEP, а также может замаскировать прорывные инфекции.
Опять же, подавление репликации вируса до низкого уровня только одним препаратом может привести к постепенному отказу от каботегравира и последующей резистентности. Необходимо проводить тщательный мониторинг, чтобы определить, не возникает ли такая ситуация при определенных подтипах вирусов.
Рекомендации
Шарпантье С. и соавт. Распространенность генотипических исходных факторов риска неэффективности каботегравира/рилпивирина среди пациентов, не получавших АРВ-терапию. Журнал антимикробной химиотерапии, онлайн-публикация перед печатью, 20 мая 2021 года.
