Доктор Ллойд Муленга (внизу слева) и профессор Ник Пэтон (внизу справа) на выставке CROI 2022.
Как сообщили исследователи исследования VISEND на прошлой неделе на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2022), терапия второй линии долутегравиром и переработанными тенофовиром и ламивудином превосходит терапию на основе ингибиторов протеаз с использованием новой нуклеозидной основы.
Результаты исследования подтверждают тот факт, что сохранение тенофовира (его “вторичная переработка”) после неудачи лечения первой линии вместо замены его зидовудином не повышает риск неудачи лечения. Также на конференции были представлены результаты 96-недельного исследования NADIA, которые показали, что переработанные тенофовир и ламивудин обеспечивают превосходную вирусную супрессию по сравнению с новым нуклеозидным каркасом.
Действующие рекомендации Всемирной организации здравоохранения рекомендуют использовать долутегравир в качестве терапии второй линии в условиях ограниченных ресурсов. Они также рекомендуют включить в схему лечения новый нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ). Поскольку большинство людей, получающих лечение первой линии, принимают тенофовир, это означает переход на зидовудин, который переносится хуже.
Исследование VISEND было разработано для того, чтобы ответить на несколько вопросов, касающихся лечения второй линии в условиях ограниченных ресурсов:
- Является ли применение долутегравира с восстановленными НИОТ более эффективным, чем применение усиленного ингибитора протеазы с новыми НИОТ в качестве терапии второй линии?
- Уступает ли комбинация тенофовира дизопроксила (TDF) и ламивудина новой лекарственной форме тенофовира (TAF) и эмтрицитабина в сочетании с долутегравиром?
- Можно ли повторно использовать тенофовир и ламивудин в качестве терапии второй линии или этот вариант хуже, чем переход на зидовудин/ламивудин?
В исследовании VISEND приняли участие 1201 человек из Замбии, которые принимали неэффективный режим лечения, основанный на ненуклеозидном ингибиторе обратной транскриптазы (НИОТ), который содержал тенофовир и ламивудин.
Участники с вирусной нагрузкой ниже 1000 (n=418) (группа А) были рандомизированы для получения либо TDF и ламивудина с долутегравиром (TLD), либо TAF и эмтрицитабина с долутегравиром (TAFED). Это исследование было разработано для того, чтобы выяснить, уступают ли TDF и ламивудин в эффективности TAF и эмтрицитабину. В исследование были включены люди с низкой или неопределяемой вирусной нагрузкой на момент перехода, чтобы свести к минимуму риск развития лекарственной устойчивости.
Участники, лечение которых не дало результатов, с вирусной нагрузкой выше 1000 (группа В) были рандомизированы в группы TLD (n=208), TAFED (n=211), зидовудин/ламивудин плюс атазанавир/ритонавир (n=167) или зидовудин/ламивудин плюс лопинавир/ритонавир (n=197).
В ходе исследования участники проходили тестирование на вирусную нагрузку на 12, 24, 48, 72, 96 и 144-й неделях. Если при двух последовательных посещениях их вирусная нагрузка превышала 50 баллов, они получали консультации по усиленной приверженности. Если при двух последовательных посещениях их вирусная нагрузка превышала 1000, они проходили тестирование на резистентность.
Средний возраст участников исследования в группе А составлял 44 года, примерно у 80% вирусная нагрузка была ниже 50, и чуть менее двух третей составляли женщины. Участники исследования в группе В имели средний возраст от 36 до 39 лет в зависимости от назначения лечения, от 58% до 67% составляли женщины, а доля пациентов с вирусной нагрузкой выше 100 000 варьировалась от 20% в группе TAFED до 31% в группе лопинавира/ритонавира.
Основным результатом исследования была доля участников в каждой группе с вирусной нагрузкой ниже 1000 на 144-й неделе. Доктор Ллойд Муленга из Университетской клинической больницы в Лусаке представил анализ за 48 недель.
В группе А у 86% пациентов, получавших TAFED, и у 88% пациентов, получавших TLD, вирусная нагрузка на 48-й неделе была ниже 1000, в то время как у 76% пациентов, получавших TAFED, и у 81% пациентов, получавших TLD, вирусная нагрузка была ниже 50 при анализе намерения к лечению. При анализе каждого протокола у 98% участников, принимавших каждый режим, вирусная нагрузка была ниже 1000; у 86% и 90%, соответственно, вирусная нагрузка была ниже 50.
В группе В у 88% пациентов, получавших TAFED, у 83% – TLD, у 82% – атазанавир/ритонавир и у 69% – лопинавир/ритонавир, вирусная нагрузка была ниже 1000 по результатам анализа на преднамеренное лечение. У 82% пациентов, принимавших TAFED, у 72% – TLD, у 71% – атазанавир/ритонавир и у 56% – лопинавир/ритонавир вирусная нагрузка была ниже 50 по результатам анализа “намерение лечить”.
Согласно анализу, проведенному в соответствии с протоколом, у 95% участников группы TAFED, 93% участников группы TLD, 90% участников группы атазанавира/ритонавира и 83% участников группы лопинавира/ритонавира вирусная нагрузка была ниже 1000, в то время как у 89% участников группы TAFED, 82% участников группы TLD, 78% в группе атазанавира/ритонавира и 68% в группе лопинавира/ритонавира вирусная нагрузка была ниже 50%.
У участников с исходной вирусной нагрузкой выше 1000 анализ, не являющийся неполноценным, показал, что как TAFED, так и TLD-схемы продемонстрировали превосходство в подавлении вирусной активности ниже 1000 и 50% по сравнению с усиленным применением ингибитора протеазы в сочетании с зидовудином и ламивудином. TAFED также превосходил TLD в подавлении вирусной нагрузки ниже 50, но не 1000, у участников группы B.
У участников с исходной вирусной нагрузкой ниже 1000 (группа А) TAFED не уступал TLD при оценке вирусной супрессии ниже 1000 или 50 баллов.
В ходе анализа исследования также были изучены изменения веса в группе А, и было установлено, что получатели TAFED набрали больше веса через 48 недель, чем получатели TLD (+2,8 против 1,1 кг). Увеличение массы тела было более выраженным в группе В, где реципиенты TAFED и TLD набрали 5,4 кг и 5 кг TLD соответственно через 48 недель, по сравнению с 2,8 кг у реципиентов атазанавира и 2 кг у реципиентов лопинавира. Но при анализе увеличения веса в группе В в разбивке по полу оказалось, что TAFED ассоциировался с большей прибавкой в весе у женщин (+5,7 кг) по сравнению с другими режимами, тогда как наибольшая прибавка в весе у мужчин наблюдалась у тех, кто получал TLD (+4,6 кг).
Исследование NADIA
В исследовании VISEND изучались вопросы, сходные с исследованием NADIA, проведенным в семи африканских странах. NADIA сравнила переход на долутегравир или дарунавир без тестирования на резистентность у людей, у которых уровень вирусной активности превысил 1000 на фоне лечения эфавирензом. Также было исследовано, является ли повторное применение тенофовира и ламивудина в качестве терапии второй линии более эффективным, чем переход на зидовудин и ламивудин. Результаты за 48 недель, представленные на конференции CROI 2021, показали, что долутегравир не уступает дарунавиру в усиленной терапии и что повторный прием тенофовира/ламивудина не уступает переходу на зидовудин/ламивудин.
Профессор Ник Патон сообщил о результатах исследования NADIA за 96 недель, показавших, что на 96-й неделе долутегравир по-прежнему не уступал дарунавиру/ритонавиру. Если на 48-й неделе соотношение тенофовир/ламивудин было не хуже, чем у зидовудина/ламивудина, то на 96-й неделе соотношение тенофовир/ламивудин было выше (+7%, 95% ДИ 1,2-12,8, р = 0,019). Вирусный рикошет наблюдался чаще в группе зидовудина, чем в группе тенофовира (14,3 против 5,6%, р = 0,0002), а развитие мутаций устойчивости к долутегравиру высокого уровня чаще происходило после вирусного рикошета в группе зидовудина (5 против 2 случаев).
При анализе результатов исследования за 48 недель была выявлена резистентность к долутегравиру после восстановления вирусной активности. На данный момент было выявлено четыре случая резистентности к долутегравиру у людей с определяемой вирусной нагрузкой.
“Судя по нашим данным, единственный способ избежать резистентности к долутегравиру – прекратить сочетать его с зидовудином во второй линии”, – сказал профессор Патон.
“Руководящие принципы, рекомендующие перейти с тенофовира/ламивудина на зидовудин/ламивудин в рамках подхода к общественному здравоохранению, должны быть пересмотрены”, – заключил он.
Рекомендации
Муленга Л. и др. Долутегравир с переработанными НИОТ не уступает АРТ на основе ПИ: исследование VISEND. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы 135, 2022.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Патон Н. и др. Исследование нуклеозидов и дарунавира/долутегравира в Африке (NADIA): результаты через 96 недель. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы 137, 2022 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Обновлено: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Патон Н. и др. Эффективность и безопасность долутегравира или дарунавира в комбинации с ламивудином плюс зидовудином или тенофовиром для лечения ВИЧ-инфекции второй линии (NADIA): результаты 96-й недели проспективного, многоцентрового, открытого, факторного, рандомизированного исследования, не имеющего аналогов. Журнал The Lancet о ВИЧ, 9: e381-e393, июнь 2022 г.
