Этой статье более 7 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
В ходе двух презентаций на недавней научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященной ВИЧ (IAS 2017) в Париже, делегатам было сообщено, что как результаты испытаний, так и анализ уровней потребления лекарств подтверждают идею о том, что предконтактная профилактика “по требованию” (PrEP) может оказаться недостаточно эффективной для предотвращения заражения ВИЧ у женщин и подростков. трансгендерные мужчины с помощью вагинального секса.
Инфекции и приверженность женщин к ДКП
Профессор Боб Грант, главный исследователь новаторского исследования iPrEx PrEP у геев и трансгендерных женщин, сказал, что, хотя существует множество доказательств того, что PrEP действительно защищает цисгендерных женщин от инфекции, похоже, что для их полной защиты потребуется от шести до семи доз в неделю, то есть ежедневный прием препарата и хорошая приверженность к нему.
Грант сказал, что в то время как в исследованиях PrEP у геев и трансгендерных женщин никогда не было случаев заражения ВИЧ у участников исследования, у которых уровень употребления наркотиков соответствовал даже умеренной приверженности к PrEP, случаи были у женщин.
Он привел 24 случая сероконверсии ВИЧ у женщин в ходе исследований PrEP, в ходе которых уровень лекарств измерялся либо незадолго до заражения, либо вскоре после него, либо в обоих случаях. В девяти случаях уровень лекарств до или после заражения соответствовал показателям приема женщинами четырех-пяти доз PrEP в неделю. Еще в трех случаях уровень заражения как до, так и после заражения соответствовал приему четырех-пяти таблеток в неделю. Этот уровень был связан с почти полной защитой у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ). У женщин, принимавших шесть или семь таблеток в неделю, не было выявлено случаев инфицирования.
Грант сказал, что в ходе нескольких исследований, посвященных периодическому приему лекарств или при необходимости, уровень приверженности к ДКП был значительно ниже этого показателя и ниже, чем у людей, принимавших ДКП ежедневно. В исследовании iPrep, проведенном в Кении и Уганде, гетеросексуальным серодискордантным парам, работницам секс-бизнеса и МСМ предлагалось принимать PrEP ежедневно или дважды в неделю, а также сразу после полового акта, если он состоялся.
В гетеросексуальных парах большинство отрицательных партнеров правильно принимали как ежедневную, так и двухнедельную дозу, соблюдая ее 97% и 91% соответственно, но им было трудно принимать дозу после полового акта, соблюдая ее 45%.
У МСМ и работниц секс-бизнеса приверженность ежедневному приему PrEP была адекватной (83%, что эквивалентно почти шести дозам в неделю), но приверженность приему PrEP дважды в неделю составила всего 55%, а при приеме после секса – 26%. “Пребывание вдали от дома” было самой распространенной причиной пропуска приема после секса, за которой следовала “просто забывчивость” – как сказал один из МСМ, участвовавших в исследовании, люди, как правило, засыпают после секса.
Другим исследованием прерывистой подготовки, в котором участвовали женщины, было исследование ADAPT, о котором мы уже рассказывали здесь. Вкратце, однако, следует отметить, что женщины, участвовавшие в исследовании, которое проводилось в Кейптауне, практически полностью соблюдали ежедневный режим приема препарата (75% – чуть более пяти таблеток в неделю), но только 56% принимали обычную дозу два раза в неделю и 52% – “событийный” режим, в котором была одна таблетка до и одна после секса.
Результаты исследований на животных показали более высокий уровень потребления лекарств
Анжела Кашуба из Университета Северной Каролины проанализировала биологические причины, по которым женщинам может потребоваться более высокая приверженность к ДКП. В течение некоторого времени было известно, что внутриклеточные уровни тенофовира в женских половых путях после однократного приема тенофовира/эмтрицитабина в 100 раз ниже, чем в тканях прямой кишки, а уровни эмтрицитабина в 50 раз ниже.
Исследования на обезьянах показывают, что после многократных доз уровень тенофовира в женских половых путях действительно достигает значительно более высокого уровня, чем в прямой кишке, но только примерно к восьмому дню; пиковые уровни препарата в тканях прямой кишки достигаются всего после одной или двух доз. С другой стороны, уровень эмтрицитабина во влагалищных тканях никогда не достигает такого высокого уровня, как в тканях прямой кишки; даже через восемь дней уровень эмтрицитабина во влагалище в семь раз ниже, чем в прямой кишке.
Кашуба раскрыл возможный биологический механизм, лежащий в основе этого. Препараты, содержащие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), такие как тенофовир и эмтрицитабин, работают путем замены оснований – отдельных “букв” в ДНК ВИЧ – на “фальшивые основания”, которые действуют как команды остановки для дальнейшего удлинения цепочки ДНК. Однако им приходится конкурировать с реальными основаниями, циркулирующими в крови и присутствующими в клетке.
Кашуба сказал, что в тканях влагалища уровни двух природных оснований, дезоксиаденозинтрифосфата (dATP) и дезоксицитидинтрифосфата (dCTP), в 50-100 раз выше, чем в тканях прямой кишки. Что касается соотношения dATP к препарату PrEP, то оно одинаково как в тканях прямой кишки, так и во влагалище, при этом эмтрицитабина в 1,8 раза больше, чем dATP.
Однако соотношение тенофовира и dATP в тканях прямой кишки примерно в 350 раз выше, чем во влагалище; содержание тенофовира в тканях прямой кишки в 17 раз выше, чем dATP, но в 20 раз ниже во влагалище. Уровни содержания тенофовира и эмтрицитабина в лекарствах связаны с уровнями dATP и dCTP; чем выше естественный базовый уровень, тем ниже уровень содержания препарата.
Это означает, что для достижения оптимального уровня препарата (т.е. такого, который должен гарантировать 100%-ную эффективность в предотвращении инфицирования) в женских половых путях требуется больше времени, а у некоторых женщин он так и не развивается. Оптимальная ректальная концентрация тенофовира и эмтрицитабина, взятых вместе, вероятно, может быть достигнута у 100% людей после приема второй дозы Трувады, в то время как 85% женщин принимают семь доз Трувады, чтобы достичь оптимальной концентрации во влагалищных тканях, а некоторые этого никогда не делают.
Кроме того, внутри клетки оптимальные уровни внутриклеточного тенофовира сохраняются в тканях прямой кишки по крайней мере в течение пяти дней после приема последней дозы PrEP и по прошествии десяти дней все еще находятся на уровне 90% от оптимального. С другой стороны, во влагалище внутриклеточный уровень тенофовира начинает снижаться немедленно и достигает 85% от оптимального через три дня (уровень эмтрицитабина снижается гораздо быстрее, в течение нескольких часов).
Последствия
Что это означает для ДКП у женщин?
Это показывает, что нет никаких причин, по которым пероральный препарат не должен хорошо действовать у женщин, занимающихся вагинальным сексом, но только при условии, что они принимают препарат ежедневно и принимают 6-7 таблеток в неделю. Это означает, что женщинам, возможно, потребуется начать принимать препарат PrEP за несколько дней до возможного заражения ВИЧ, хотя и не раньше, чем за три недели или около того, как это предлагается в некоторых рекомендациях.
Это также означает, что для дополнительной уверенности женщины могут захотеть сочетать оральную подготовку с другими методами профилактики, как старыми (презервативы), так и новыми (вагинальные кольца и т.д.).
Это также означает, что необходимо провести дополнительные исследования женщин и PrEP – уровни dATP и dCTP, например, предполагают, что воспалительные реакции и активация генов могут влиять на уровень лекарств в женских половых путях, и необходимо подумать о лекарствах, которые могли бы воздействовать на другие участки, такие как лимфатические узлы..
Рекомендации
Грант РМ. Обзор клинических исследований интермиттирующей подготовки. 9-я научная конференция Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященная ВИЧ, Париж, презентация на симпозиуме MOSY0804, июль 2017.
Загрузите слайды презентации с веб-сайта конференции.
Кашуба АДМ. Поддерживает ли фармакология подготовку по требованию? 9-я конференция Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященная науке о ВИЧ, Париж, презентация симпозиума MOSY0803, июль 2017 г.
