Профессор Алессандро Граттони на выставке CROI 2023. Фото Роджера Пебоди.
Согласно результатам исследования, представленного на прошлой неделе на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле, небольшие имплантаты, содержащие ислатравир, которые вводятся под кожу, могут однажды стать средством длительного действия для PrEP (лекарства для профилактики ВИЧ).
Одна группа исследователей протестировала многоразовый имплантат, который мог прослужить несколько лет, в то время как другая команда оценила биоразлагаемый имплантат. Оба имплантата защищали самок макак от вагинального заражения SHIV – гибридным обезьяно-человеческим вирусом, похожим на ВИЧ, – а многоразовый имплантат также защищал самцов обезьян от ректальной инфекции.
Ежедневный прием препарата внутрь или по требованию, а также инъекции каботегравира длительного действия, проводимые один раз в месяц или раз в два месяца, являются высокоэффективными средствами профилактики ВИЧ. Но использование PrEP до сих пор было ограниченным, что побудило исследователей разработать новые методы, включая вагинальные кольца, рассасывающиеся ректальные и вагинальные вставки и долговечные имплантаты, содержащие антиретровирусные препараты.
Профессор Алессандро Граттони рассказывает об имплантате islatravir для PrEP на выставке CROI 2023.
Важно использовать больше средств профилактики, чтобы каждый, кто подвержен риску заражения ВИЧ, мог найти метод, который подходит для его жизни. “Нам нужно расширить доступ к PrEP, предоставив множество вариантов для повышения настойчивости и приверженности к лечению”, – сказал профессор Алессандро Граттони из Хьюстонского методистского исследовательского института в Техасе журналистам на брифинге для СМИ CROI.
По словам Граттони, недостатком инъекционных препаратов длительного действия для ДКП является то, что со временем уровень препарата снижается, образуя “длинный хвост”, при котором уровень слишком низок, чтобы предотвратить заражение, но может быть достаточно высоким, чтобы вызвать лекарственную устойчивость, если человек все-таки заразится ВИЧ. Более того, они не могут быть удалены в случае медицинских осложнений.
Другой подкожный имплантат ислатравира, разработанный исследователями Merck, содержал достаточное количество препарата, чтобы обеспечить защиту как минимум на год, но дальнейшее использование потребовало бы повторных незначительных хирургических вмешательств по удалению старого имплантата и замене его новым. Этот имплантат продемонстрировал благоприятную фармакокинетику и безопасность в ходе раннего исследования на людях, но его текущее состояние неизвестно.
Многоразовый имплантат ислатравир
Многоразовый имплантат может преодолеть эти ограничения. Граттони и его коллеги разработали биосовместимый имплантат на основе технологии наножидкостной кремниевой мембраны. Экспериментальный имплантат длиной около 20 мм и шириной 10 мм предназначен для введения под кожу, например, с внутренней стороны плеча. Чтобы наполнить его, одна игла вводится через кожу, чтобы заполнить первое отверстие в имплантате, в то время как другая игла используется для удаления избытка жидкости из второго отверстия, объяснил Граттони. Он сказал, что эту процедуру может выполнить квалифицированная медсестра.
В ходе фармакокинетического исследования имплантаты вводились под кожу на спине обезьян и измерялась концентрация лекарственного средства с течением времени. По словам Граттони, имплантат вызывал устойчивое высвобождение ислатравира с одинаковой скоростью у самцов и самок животных. Более 20 месяцев сохранялся постоянный уровень ислатравира в плазме крови, превышающий показатели, установленные для защиты от PrEP. Уровни ислатравиртрифосфата в клетках периферической крови также были стабильными, но у мужчин они были примерно в два раза выше, чем у женщин (0,66 против 0,33 пмоль/106 мкмоль/л соответственно).
Имплантаты, как правило, хорошо переносились, вызывая легкое местное воспаление тканей, но без признаков системной токсичности. По словам Граттони, заметных побочных эффектов не наблюдалось даже при применении высоких доз ислатравира.
Затем исследователи повторно вводили животным заточки в низких дозах. Шесть обезьян-самцов подвергались ректальному облучению 10 раз в неделю, в то время как шесть самок получали такое же количество вагинальных воздействий. Ни одна из обезьян, которым был имплантирован ислатравир, не была инфицирована, что привело исследователей к выводу, что имплантаты “обеспечивали 100%-ную защиту от ректальных и вагинальных инфекций”. В отличие от этого, все контрольные обезьяны, которым не были установлены активные имплантаты, были инфицированы.
“Наш наножидкостный имплантат islatravir – это многообещающая технология профилактики ВИЧ, которая может улучшить усвоение препарата, приверженность к лечению и его внедрение”, – заключили исследователи.
Биоразлагаемый имплантат islatravir
Во втором исследовании доктор Мишель Дейли из Центра по контролю и профилактике заболеваний США и ее коллеги оценили имплантаты islatravir, изготовленные из поликапролактона, биоразлагаемого полимера. Имплантаты содержали около 46 мг ислатравира со скоростью высвобождения 83 мкг/сут. Дейли отметил, что ислатравир потенциально может сочетаться с контрацептивами в одном имплантате.
Шесть самок макак получили два 25-миллиметровых имплантата, по одному под кожу каждого предплечья. После пяти недель фармакокинетического мониторинга они подвергались вагинальному воздействию SHIV дважды в неделю в течение шести недель. Затем один имплантат был удален, за ними наблюдали еще в течение пяти недель, затем их снова подвергли воздействию SHIV.
Уровень ислатравира был выше, когда обезьянам устанавливали два имплантата, но они оставались адекватными даже с одним. По словам Дейли, концентрации ислатравира в плазме крови были аналогичны тем, которые наблюдались у людей при пероральном приеме ислатравира один раз в день. Исследователи планируют измерить уровень трифосфата ислатравира в клетках периферической крови.
Опять же, имплантаты хорошо переносились. У большинства животных не было никаких реакций в месте имплантации, но у одного появилось легкое покраснение. Биопсия кожи после удаления имплантата, по словам Дейли, была “ничем не примечательной”.
Ни одна из шести обезьян не заразилась после 12 уколов, хотя у них было два имплантата. После удаления одного имплантата у одного из шести животных развилась инфекция. Единственный случай заражения произошел через шесть недель после последнего применения препарата, и у этой обезьяны уровень ислатравира был самым низким. Все шесть обезьян с плацебо-имплантатами были инфицированы.
Хотя результаты этих исследований являются многообещающими, судьба ислатравира остается неясной. В декабре 2021 года испытания ислатравира для лечения ВИЧ были частично приостановлены, а испытания PrEP были полностью приостановлены после того, как у ВИЧ-положительных участников исследования наблюдалось снижение уровня CD4, а у ВИЧ-отрицательных добровольцев – снижение общего количества лимфоцитов.
В сентябре прошлого года компания Merck объявила, что начнет новые испытания лечения с использованием более низкой дозы ислатравира, но исследования применения ислатравира для PrEP будут прекращены. В то время компания не упоминала о планах по внедрению ислатравира в имплантаты. В презентации CROI, посвященной влиянию ислатравира на лимфоциты, доктор Кэтлин Сквайрс (Kathleen Squires) из Merck заявила, что компания “рассматривает возможности” внедрения имплантата и дальнейшие шаги.
Исследование Дейли расширит оценку безопасности, включив в нее мониторинг лимфоцитов и CD4-клеток.
Граттони сказал журналистам, что ислатравир – очень перспективный препарат с хорошим профилем безопасности, и он считает, что есть “возможности для его дальнейшего применения”.
Рекомендации
Grattoni A. и соавт. Многоразовый имплантат islatravir сверхдлительного действия полностью защищает NHP от SHIV. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 165, 2023.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Понс-Фаудоа Ф. и др. Многоразовый наножидкостный имплантат длительного действия обеспечивает защиту от заражения приматов, не являющихся людьми. Журнал Science Translational Medicine, 15: eadg2887, июнь 2023 г.
DOI: 10.1126/текст переведен.adg2887
Дейли М. и др. Эффективность биоразлагаемых имплантатов ислатравира для подготовки влагалища у макак. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 989, 2023 г.
