Тимоти Хенрих из Бригама и женской больницы в Бостоне, выступая на IAS 2013. Фото ©Международное общество по борьбе со СПИДом/Маркус Роуз/Фотографии работников Этой статье более 11 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Два человека с ВИЧ, которым была проведена трансплантация стволовых клеток для лечения лимфомы, теперь контролируют репликацию ВИЧ без медикаментозного лечения в первые недели после прекращения лечения, после того как было обнаружено, что у обоих наблюдалась потеря обнаруживаемой ДНК ВИЧ, сообщили исследователи из Бостона в среду на 7-й конференции Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященной патогенезу ВИЧ, лечению и профилактика в Куала-Лумпуре, Малайзия.
Хотя методы лечения этих двух пациентов имеют некоторое сходство с “берлинским пациентом”, который пережил “функциональное излечение” от ВИЧ–инфекции после агрессивной химиотерапии, иммуносупрессивного лечения и трансплантации костного мозга от донора с генетической устойчивостью к ВИЧ, “бостонские пациенты” также отличаются в нескольких аспектах, которые это могло бы дать важные подсказки о том, как можно добиться ремиссии от активной ВИЧ-инфекции у других людей с длительным течением ВИЧ-инфекции.
“Это не практичная стратегия, которую мы можем применить для большинства людей с ВИЧ. Трансплантация стволовых клеток опасна”. Доктор Тимоти Хенрич (Timothy Henrich)
О результатах сообщил Тимоти Хенрич (Timothy Henrich) из женской больницы Бригама в Бостоне, который возглавлял команду, проводившую обширные исследования пациентов. Они касаются небольшой группы людей с ВИЧ, которые прошли обследование после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по поводу лимфомы в больницах Бостона (пересадка стволовых клеток, которые заменят все клетки крови, полученные от генетически подобранных доноров). Первоначально было проведено обследование трех пациентов, но один умер от рецидива лимфомы Ходжкина через шесть месяцев после трансплантации.
Оба выживших пациента получали длительную антиретровирусную терапию и трансплантацию стволовых клеток в сочетании с химиотерапией меньшей интенсивности, направленной на искоренение рака и уничтожение существующего костного мозга. В случае двух обследованных пациентов режим кондиционирования не включал лучевую терапию, и это не привело к уничтожению остаточной популяции лимфоцитов. В отличие от этого, “берлинский пациент” получал гораздо более агрессивный режим, который уничтожал существующие клетки костного мозга.
Трансплантаты также отличались от “берлинского пациента” тем, что они были получены не от доноров с генетической устойчивостью к ВИЧ-инфекции (мутация CCR5 дельта 32), поэтому клетки были восприимчивы к ВИЧ-инфекции.
Измерения ДНК ВИЧ показали, что примерно через 200 дней после трансплантации уровень ДНК ВИЧ снизился ниже 50 логарифмических копий на миллион PBMC (мононуклеарных клеток периферической крови, составляющих часть иммунной системы) у одного пациента, в то время как уровень ДНК ВИЧ снизился ниже этого уровня примерно через 280 дней после трансплантации у другого пациента. После этого в обоих случаях уровень ДНК ВИЧ продолжал снижаться. После трансплантации оба пациента находились под наблюдением в течение 21 (пациент А) и 42 месяцев (пациент В) соответственно.
Более чувствительный анализ ДНК ВИЧ с использованием более крупных образцов крови, полученных с помощью лейкафереза и биопсии прямой кишки, показал, что уровень ДНК ВИЧ у обоих пациентов был ниже предела обнаружения. Пациент А предоставил образец с 25 миллионами РВМС, и тестирование с пределом обнаружения 0,07 копий на миллион РВМС не выявило ДНК ВИЧ. У пациента В был взят образец с 50 миллионами PBMC, и тестирование с пределом обнаружения 0,01 международных единиц на миллион PBMC также не выявило ДНК ВИЧ.
Совместное культивирование вируса из CD4-лимфоцитов не выявило ВИЧ ни у одного из пациентов. Биопсия прямой кишки у пациента В не выявила ДНК ВИЧ в клетках прямой кишки, которые, как ожидалось, могли бы стать резервуаром для ВИЧ (предел обнаружения – 2 копии на миллион клеток).
После того, как было установлено, что ДНК ВИЧ обнаружить не удалось, исследователи в течение шести месяцев проводили обширные обсуждения с пациентами и медицинскими работниками о допустимости прекращения экспериментального лечения, чтобы проверить контроль над вирусом без медикаментозного лечения.
Оба пациента дали согласие после рассмотрения протокола исследования внутренним наблюдательным советом. В настоящее время за пациентами ведется интенсивное наблюдение с помощью еженедельных тестов на вирусную нагрузку (РНК) и двухнедельного тестирования ДНК ВИЧ в PBMC, и через шесть-восемь недель пациенты сдали большие объемы крови для более чувствительного анализа ДНК ВИЧ. Лейкаферез будет повторяться каждые три месяца.
На сегодняшний день пациент А не проходил лечение в течение семи недель, а пациент В – в течение 15 недель. Ни у одного из пациентов пока не выявлено признаков репликации вируса с помощью РНК-анализа или каких-либо признаков ДНК ВИЧ в PBMC. На шестой неделе исследования более крупных образцов крови пациента В также не выявили ВИЧ.
Ни у одного из реципиентов трансплантата не было выявлено признаков иммунного ответа, специфичного для ВИЧ.
Тимоти Хенрих сообщил журналистам, что исследовательская группа считает, что значительное сокращение вирусного резервуара является следствием реакции “трансплантат против хозяина” после трансплантации.
“Этот эффект ”трансплантат против хозяина” устраняет остаточные клетки-хозяева”, – сказал он. “В течение шести-девяти месяцев после трансплантации с пониженной интенсивностью кондиционирования мы наблюдаем смешение клеток донора и хозяина, и со временем происходит то, что клетки донора вытесняют клетки хозяина. Лимфоциты периферической крови, которые он удаляет, являются основным резервуаром для ВИЧ. Мы думаем, что происходит неспецифическое очищение донорских клеток, которые распознают клетки-хозяева как немного отличающиеся”.
Тестирование, проведенное примерно через 200 дней после трансплантации, показало, что у обоих пациентов клетки-хозяева были почти полностью заменены донорскими РВМС; у одного пациента только 0,00041-0,00081% РВМС все еще были получены от хозяина, а у другого пациента распределение было почти идентичным.
По словам доктора Хенриха, донорские клетки, по-видимому, защищены “благодаря тому, что мы продолжали проводить антиретровирусную терапию во время и после трансплантации, пока остаточный резервуар разрушался и новые донорские клетки замещали его”.
Исследователи стараются не описывать свои результаты как функциональное излечение. Профессор Дэн Курицкес (Dan Kuritzkes) из больницы Бригама и женской больницы Гарвардской медицинской школы, также входящий в исследовательскую группу, прокомментировал, что предыдущие исследования по структурированному прерыванию лечения показали, что у большинства пациентов вирусный отскок наблюдался в течение двух-четырех недель, практически у всех наблюдалась виремия к восьмой неделе, а у большинства достигала плато к концу недели. вирус восстанавливается к 12-16-й неделям. “В каждом исследовании один или два пациента, как правило, отстают от остальных, поэтому мы проявляем осторожность”, – сказал он.
Исследователи не исключают повторной репликации вируса через год, поэтому интенсивный отбор проб будет продолжаться в обозримом будущем.
Генрих отверг любые предположения о том, что будущий подход к функциональному или стерилизующему лечению может включать трансплантацию стволовых клеток.
“Это непрактичная стратегия, которую мы можем применить для большинства людей с ВИЧ. Трансплантация стволовых клеток опасна. В первый год после трансплантации смертность, связанная с переносом стволовых клеток, может достигать 20%”, – сказал доктор Хенрих журналистам.
“Главная ценность этого исследования будет заключаться в том, что оно расскажет исследователям о сокращении количества ДНК ВИЧ, которое, возможно, потребуется для того, чтобы контролировать ВИЧ без лечения”, – заключил Тимоти Хенрих.
“Насколько низко нам нужно опуститься – какой уровень сокращения водохранилища необходим для достижения долгосрочного эффекта? Мы надеемся, что наше исследование прольет свет на этот важный вопрос”.
Рекомендации
Генрих Т. и др. Углубленное исследование периферических и кишечных резервуаров ВИЧ-1, специфического для ВИЧ клеточного иммунитета и микрохимеризма хозяина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 7-я конференция Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященная патогенезу, лечению и профилактике ВИЧ-инфекции, Куала-Лумпур, тезисы докладов, 05 июня 2013 г. Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции IAS.
