Ребекка Заш на конференции по борьбе со СПИДом 2018. Фото Лиз Хайлейман.
Исследование, проведенное среди женщин, живущих с ВИЧ в Ботсване, показало, что лечение долутегравиром в момент зачатия связано с более высоким риском развития дефектов нервной трубки у младенцев, получавших этот препарат, по сравнению с эфавирензом. Ребекка Заш из Медицинского центра диакониссы Бет Исраэль в Бостоне подчеркнула, что результаты являются предварительным сигналом безопасности и требуют дальнейшего наблюдения.
Результаты исследования по эпиднадзору в Ботсване, опубликованного в мае, привели к предупреждениям о безопасности со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. Агентства предупредили, что женщинам, живущим с ВИЧ, которые могут забеременеть, не следует использовать ингибитор интегразы долутегравир (Tivicay, также продается в Triumeq и Juluca) без эффективной контрацепции. В последующих рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по лечению, опубликованных вчера, подчеркивается важность последовательной и надежной контрацепции, если женщины, способные к деторождению, решат принимать этот препарат.
Это предупреждение вызвало споры по поводу соотношения рисков и преимуществ лечения женщин, живущих с ВИЧ, на основе долутегравира, и приостановило планы по внедрению лечения на основе долутегравира в некоторых странах Африки к югу от Сахары.
Более подробная информация об исследовании эпиднадзора в Ботсване была представлена на 22-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2018) во вторник доктором Ребеккой Заш от имени исследовательской группы Tsepamo. В ходе эпиднадзорного исследования Tsepamo были изучены результаты родов в восьми государственных больницах Ботсваны в период с августа 2014 года по май 2018 года, и им было охвачено около 45% всех младенцев, родившихся за этот период.
Первоначально исследование было разработано для сбора информации об исходах родов у женщин, получавших антиретровирусную терапию (АРТ) во время зачатия и во время беременности. Ему удалось собрать информацию об исходах родов у женщин, получавших эфавиренз, долутегравир или схемы лечения на основе ингибиторов протеазы. Программа Tsepamo была запущена в 2014 году, когда АРТ на основе эфавиренца была предпочтительным вариантом лечения первой линии, а Ботсвана только начала проводить политику комплексного лечения. В 2016 году Ботсвана перешла на терапию долутегравиром, тенофовиром и ламивудином первой линии для всех взрослых.
В 2018 году в рамках подготовки к разработке новых рекомендаций ВОЗ по лечению было проведено новое исследование, в котором рассматривались женщины, которые начали лечение долутегравиром или другим антиретровирусным препаратом до зачатия.
В этом исследовании особое внимание уделялось дефектам нервной трубки. Дефект нервной трубки возникает, когда спинной мозг и связанные с ним структуры не формируются должным образом. Нервная трубка развивается между 2 и 8 неделями беременности. Расщелина позвоночника – аномалия развития спинного мозга – является наиболее распространенным дефектом нервной трубки. Наиболее распространенной причиной дефектов нервной трубки является недостаток фолиевой кислоты во время беременности, но дефекты также могут быть вызваны некоторыми лекарствами. Риск развития дефектов нервной трубки наиболее высок во время зачатия и в первом триместре беременности, поэтому важно исключить любое вредное воздействие лекарств, принимаемых в это время.
Исследователи сравнили результаты родов у женщин, получавших долутегравир во время зачатия, у женщин, получавших АРТ на основе эфавиренца во время зачатия, у женщин, принимавших другие схемы АРТ во время зачатия, у женщин, принимавших долутегравир во время беременности, и у ВИЧ-отрицательных женщин.
Ранее в обзорном исследовании сообщалось, что женщины, принимавшие долутегравир во время беременности, не имели повышенного риска неблагоприятного исхода родов (мертворождение, преждевременные роды, малый срок беременности или неонатальная смерть) по сравнению с женщинами, принимавшими эфавиренз.
В ходе этого эпиднадзорного исследования по поводу дефектов нервной трубки было зарегистрировано в общей сложности 89 064 родов (426 у женщин, принимавших долутегравир, 5787 у женщин, принимавших эфавиренз, и 5513 у женщин, принимавших другую антиретровирусную терапию на момент зачатия).
После родов 99,7% младенцев прошли медицинский осмотр у акушерки на предмет выявления дефектов нервной трубки. Акушерки сообщили о 86 случаях (частота 0,10%, 95% ДИ 0,08-0,12%), из которых 42 были связаны с расщелиной позвоночника (неполным развитием позвоночника, приводящим к выпячиванию нервной трубки через позвонки). Остальные были более серьезными дефектами, затрагивающими мозг и череп. Двадцать два из 86 случаев произошли у мертворожденных младенцев.
Распространенность дефектов нервной трубки была выше у младенцев, рожденных женщинами, получавшими долутегравир в момент зачатия, по сравнению с женщинами, получавшими эфавиренз или другие препараты. Четыре случая произошли у женщин, принимавших долутегравир во время зачатия; ни одна из них не принимала добавки с фолиевой кислотой до беременности. У младенцев, родившихся у женщин, которые начали лечение долутегравиром во время беременности, дефектов нервной трубки выявлено не было.
Распространенность дефектов нервной трубки составила 0,94% (95% ДИ 0,37-2,4%) у женщин, получавших долутегравир при зачатии, по сравнению с 0,12% (95% ДИ 0,07-0,21%) у женщин, получавших любой режим АРТ, не содержащий долутегравир при зачатии, разница в риске составила 0,82%.. Распространенность дефектов нервной трубки у женщин, получавших эфавиренз в момент зачатия, составила 0,05% (95% ДИ 0,02-0,05%), а у ВИЧ-негативных женщин – 0,09% (0,07-0,12%).
Возможные последствия отказа от долутегравира
“Новости о потенциальной проблеме безопасности и последующие рекомендации регулирующих органов и ВОЗ заставили некоторые министерства здравоохранения в странах с низким и средним уровнем дохода приостановить свои планы по внедрению лечения на основе долутегравира в качестве предпочтительной терапии первой линии”, – заявила Мег Доэрти из ВОЗ на симпозиуме, организованном для обсуждения этой проблемы. результаты исследования Tsepamo.
Семь стран уже приняли решение не назначать долутегравир женщинам детородного возраста, а шесть стран решили разрешить женщинам принимать долутегравир только в том случае, если они используют средства контрацепции.
Однако модельное исследование, представленное Кейтлин Дагдейл из Массачусетской больницы общего профиля, показывает, что отказ от применения долутегравира женщинами детородного возраста несет в себе риски для женщин, детей и их партнеров, которые могут перевешивать риск дефектов нервной трубки.
Используя хорошо зарекомендовавшую себя модель эпидемии ВИЧ в Южной Африке и схемы лечения в Южной Африке (модель CEPAC), Дагдейл и его коллеги проанализировали влияние терапии на основе долутегравира или эфавиренца на смертность, передачу половым путем, вертикальную передачу и неблагоприятные исходы родов в течение следующих пяти лет у 3,5 миллионов женщин, которые будут проходить лечение (1,8 миллиона начнут лечение в течение этого периода). В модели также рассматривалось влияние этих двух схем лечения на 1,1 миллиона детей, которые, по прогнозам, родятся у женщин, получающих антиретровирусную терапию.
Предполагая, что долутегравир более эффективен, чем эфавиренз, в подавлении вирусной нагрузки и что дефекты нервной трубки встречаются с частотой, аналогичной той, о которой сообщалось в исследовании Tsepamo и других исследованиях эфавиренза, долутегравир спас бы на 28 400 жизней больше взрослых, чем эфавиренз, предотвратил бы на 52 800 случаев передачи инфекции половым путем и на 5000 случаев инфицирования младенцев больше, чем эфавиренз., найденная модель.
Но лечение на основе эфавиренца позволило бы предотвратить на 10 000 случаев больше дефектов нервной трубки у младенцев и на 8400 случаев больше детских смертей, чем при применении долутегравира, и на 5400 младенцев осталось бы живыми и не зараженными ВИЧ, чем при применении долутегравира.
Модель учитывала предположения о фертильности, эффективности лечения и распространенности дефектов нервной трубки, а это означает, что дальнейшие данные наблюдения помогут уточнить прогнозы.
Полученные результаты свидетельствуют о компромиссах, присущих принятию решений о наиболее подходящем режиме лечения первой линии, особенно в странах с масштабными программами лечения и высокими показателями фертильности.
Но, как прокомментировала Мэгги Литтл (Maggie Little) из Джорджтаунского университета в конце симпозиума, “Политика в данном случае может быть неподходящей для определения приемлемых компромиссов; политика может заключаться в поддержке осмысленного выбора женщин”. Это мнение нашло отражение в красноречивом обзоре проблем с точки зрения женщин, живущих с ВИЧ, сделанном Мартой Акелло из Международного сообщества женщин, живущих с ВИЧ.
“Мы хотим, чтобы у нас был выбор”, – сказала она. “Это не ситуация, когда ”одно платье подходит всем”!”
Рекомендации
Дагдейл С. и др. Риски и преимущества АРТ на основе долутегравира (ДТГ) для женщин детородного возраста, живущих с ВИЧ, в Южной Африке: анализ на основе моделей. 22-я Международная конференция по СПИДу (AIDS 2018), Амстердам, презентация на симпозиуме (Безопасность Долутегравира при беременности), 2018.
Заш Р. и др. Наблюдение за дефектами нервной трубки после применения антиретровирусных препаратов с момента зачатия. 22-я Международная конференция по СПИДу (AIDS 2018), Амстердам, презентация на симпозиуме (Безопасность Долутегравира при беременности), 2018.
Загрузите слайды презентации с веб-сайта AIDS 2018.
Ознакомьтесь с подробной информацией об этой сессии на веб-сайте AIDS 2018.
