Изображение со слайдов Рафаэля Ландовитца на выставке HIVR4P 2018.
Примерно у четырех из десяти женщин и одного из десяти мужчин, принимающих инъекционный каботегравир в качестве доконтактной профилактики (PrEP), все еще сохраняются признаки присутствия препарата в организме примерно через 18 месяцев после последней инъекции, сообщил Рафаэль Ландовитц из Калифорнийского университета на конференции по исследованиям в области профилактики ВИЧ (HIVR4P 2018), прошедшей вчера в Мадриде. Полученные данные свидетельствуют о долговечности и эффективности каботегравира для инъекций, но в то же время вызывают обеспокоенность по поводу потенциального развития лекарственной устойчивости.
Если люди перестанут получать инъекции PrEP, они будут уязвимы к ВИЧ, если только они не начнут или не продолжат использовать другой метод профилактики ВИЧ, такой как пероральный PrEP. Кроме того, “длинный хвост” у некоторых людей означает, что в случае заражения ВИЧ у них может развиться лекарственная устойчивость. Лекарственная устойчивость возникает только в подобных ситуациях, когда в организме есть какое-то лекарство, но его недостаточно для полного подавления инфекции.
Впервые эта проблема была выявлена два года назад в ходе исследования ECLAIR, участниками которого были все американские мужчины. Чтобы лучше понять проблему, наблюдение в рамках другого исследования, HPTN 077, было продлено с 48 до 76 недель (приблизительно 18 месяцев) после последней инъекции участникам. Это исследование второй фазы было разработано с целью изучения безопасности, переносимости и фармакодинамики каботегравира для инъекций, но не его эффективности.
В этом исследовании приняли участие 199 женщин и мужчин из США, Южной Африки, Малави и Бразилии, которые не были инфицированы ВИЧ и имели низкий риск заражения.
Участники были случайным образом распределены в соотношении 3 к 1 для получения инъекций каботегравира или плацебо. Сначала они в течение четырех недель получали каботегравир в таблетках для обеспечения безопасности, поскольку инъекционный препарат нельзя отменить в случае возникновения побочных эффектов. Одна группа получала каботегравир в дозе 800 мг каждые 12 недель. Вторая группа получала препараты в дозе 600 мг каждые восемь недель.
Исследование показало, что восьминедельный режим дозирования, вероятно, был более эффективным, и он был принят для дальнейшего развития. Однако с точки зрения фармакокинетики или безопасности между двумя схемами дозирования не было существенных различий, поэтому для анализа, представленного в Мадриде на этой неделе, группы были объединены. Измерение концентрации препарата в плазме крови проводилось каждые 12 недель после последней инъекции.
Анализ был сосредоточен на 133 участниках, которые получили по крайней мере одну инъекцию каботегравира, в том числе 102 человека согласились продолжить наблюдение в течение 76 недель.
Период полувыведения – это время, необходимое для снижения концентрации препарата в организме наполовину. У женщин средний срок составил 64 дня, но у разных участников он сильно варьировался и варьировался от 19 до 217 дней. У мужчин он составил 42 дня, варьируясь от 13 до 134 дней.
После поправки на другие факторы период полувыведения у женщин был на 45% больше, чем у мужчин. У людей с избыточным весом он также был более продолжительным (увеличение на 2% на каждую единицу индекса массы тела) – возможно, это объясняется количеством жира в области ягодиц, куда делаются инъекции. Тем не менее, эти факторы объясняют только 17% вариабельности периода полувыведения.
Исследователи также изучили среднее время, в течение которого уровень препарата падает ниже нижнего предела количественной оценки (LLOQ), другими словами, перестает определяться. У женщин этот показатель составил 66 недель, варьируясь от 18 до 182 недель. Последняя цифра указывает на то, что у некоторых женщин обнаруживаемый наркотик сохранялся в течение трех с половиной лет после последней инъекции. У мужчин средний срок составил 43 недели, варьируя от 20 до 134 недель.
Через 24 недели после последней инъекции у 55% женщин все еще сохранялся уровень препарата, который, согласно исследованиям на животных, может защитить от 98% вагинальных инфекций (более 4 х IC90). У сорока процентов все еще обнаруживались наркотики, но на уровне, который, вероятно, ниже оптимального, защищая лишь около 80% случаев вагинального заражения. У пяти процентов обнаруживаемых наркотиков не было (ниже допустимой нормы).
Через 76 недель ни у одной из участниц исследования не было высокого уровня защиты, у 42% уровень был ниже оптимального, а у 58% препарат не обнаруживался.
Что касается мужчин, то через 24 недели у 24% из них был уровень, который, как считалось, защищал от 100% ректальных воздействий (более 4 х IC90), а у 27% – от 97% ректальных воздействий (от 1 до 4 х IC90). Еще 27% имели неоптимальные уровни, которые, вероятно, обеспечивали защиту только на 74%. У двадцати двух процентов не было обнаружено наркотика.
На 76-й неделе ни у одного из участников мужского пола не было высокого уровня защиты, у 13% уровень был ниже оптимального, а у 87% препарат не выявлялся.
Побочные эффекты на заключительном этапе были сопоставимы с теми, что наблюдались ранее в исследовании. Дополнительных сероконверсий ВИЧ не было.Две участницы забеременели примерно через 32 недели и 108 недель после последней инъекции, родив здоровых детей.
Ландовитц не стал рассуждать о том, что означают эти данные для будущего применения каботегравира в качестве инъекционного препарата для приготовления пищи. Это более полно оценивается в двух крупных исследованиях III фазы, HPTN 083 и HPTN 084, в которых приняли участие около 7000 человек, и ожидается, что результаты будут представлены в 2020-21 годах. В частности, исследования позволят выяснить, действительно ли развитие лекарственной устойчивости является проблемой при заражении ВИЧ-инфекцией людей, которые перестали получать инъекции.
Участников HPTN 083 и HPTN 084 просят принимать пероральные препараты в течение 48 недель после последней инъекции, чтобы “прикрыть” последствия, но будет ли этого достаточно? И будет ли такой подход применим в обычной клинической практике?
Рекомендации
Ландовитц Р.Дж. и др. Заключительный этап исследования безопасности, переносимости и фармакокинетики каботегравира длительного действия для инъекций у ВИЧ-неинфицированных лиц: окончательные результаты по HPTN 077. Конференция по исследованиям в области профилактики ВИЧ (HIVR4P 2018), Мадрид, октябрь 2018 г., тезисы докладов за 15,06 фунтов стерлингов
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Просмотрите слайды на веб-сайте конференции (со звуком).
Обновление: После презентации на конференции исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Ландовиц Р.Дж. и др. Безопасность, переносимость и фармакокинетика каботегравира длительного действия для инъекций у взрослых, не инфицированных ВИЧ: вторичный анализ исследования HPTN 077. Журнал The Lancet о ВИЧ, опубликованный в Интернете, а не в печати, июнь 2020 года.
https://doi.org/10.1016/S2352-3018 (20)30106-5
