Два исследования по применению тенофовира (Viread) в качестве доконтактной профилактики (PrEP) для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией у обезьян дали довольно разочаровывающие результаты, и в обоих случаях авторы исследования предполагают, что причиной может быть неоптимальный уровень препарата.
Этой статье более 18 лет. Ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Это говорит о том, по словам одного из авторов исследования, что только режим приема тенофовира, который обеспечивает “уровни препарата, аналогичные или превышающие те, которые достигаются при терапевтическом приеме тенофовира”, потенциально может снизить передачу ВИЧ.
Первое исследование (Subbarao) представляет собой опубликованный анализ исследования, представленного на конференции CROI 2005 года в Бостоне – подробности смотрите в этом отчете. Вкратце, двенадцати макакам-резусам были проведены 14 еженедельных ректальных прививок ВИЧ, адаптированного к обезьянам (SHIV). Восемь из двенадцати пациентов получили тенофовир за два часа до заражения вирусом: четверо из них получили разовую недельную дозу, а четверо – тенофовир в течение всей последующей недели. Прием тенофовира продолжался в течение 35 недель.
Все обезьяны, участвовавшие в исследовании, за исключением одной, были инфицированы в течение 14 недель. (Двенадцатой обезьяне повторно назначили SHIV после отмены тенофовира на 36-й неделе. Она заразилась в течение двух недель, что свидетельствует о том, что у нее не было иммунитета к SHIV).
Таким образом, лечение тенофовиром предотвратило заражение только у одной обезьяны в течение 14 недель, но отсрочило его у остальных. Средний срок заражения у четырех контрольных обезьян составил всего 1,5 недели, а у тех, кому давали тенофовир, – 6,5 недель.
Почему тенофовир показал себя не лучше, чем в других исследованиях? Суббарао и его коллеги отмечают, что, возможно, необходимо поддерживать достаточный уровень препарата в организме.
В них говорится: “TDF [тенофовир] воздействует на ВИЧ после того, как попадает в клетку-мишень. Он должен достигать всех клеток-мишеней в тканях слизистой оболочки, и концентрация препарата в этих клетках должна поддерживать максимальный уровень эффективности”.
Это может быть объяснением того, почему тенофовир не обеспечил полной защиты в данном исследовании. У пяти из восьми обезьян, получавших тенофовир, уровень препарата в плазме крови был измерен “во время воздействия вируса, которое привело к заражению”. У четверых из них уровень препарата на тот момент был значительно ниже средних 499 нанограммов на миллилитр (нг/мл), наблюдавшихся в ходе исследования (10, 29, 69 и 137 нг/мл). Однако у пятой обезьяны уровень TDF составлял 1854 нг/мл, что свидетельствует о том, что неоптимальные уровни не могут быть единственным объяснением.
Неоптимальные уровни тенофовира также были выдвинуты в качестве возможного объяснения относительно неудовлетворительных результатов применения тенофовира PrEP в другом исследовании (Van Rompay), целью которого было выяснить, будет ли PrEP эффективен в условиях, имитирующих грудное вскармливание младенцев человеком.
В ходе комплексного исследования 49 детенышам макак-резусов перорально вводили небольшие дозы SHIV, имитируя грудное вскармливание (три раза в день в течение недели кормили вирусом, смешанным с искусственными смесями).
Они были разделены на пять групп:
- О1: Шести контрольным обезьянам вводили SHIV в течение первой недели их жизни и еще раз в течение четвертой недели, если они не были инфицированы на первой неделе, но тенофовир не вводили
- О2: Большей группе из 25 контрольных обезьян (из другого исследования) вводили SHIV только на четвертой неделе
- Б: Шести обезьянам дали препарат на первой неделе. Им также вводили в смеси низкую дозу GS7340, пролекарства тенофовира, уровень которого в клетках значительно выше, чем у тенофовира (в 2004 году компания Gilead прекратила его производство для дальнейшей разработки). Это назвали “местной дозой”, поскольку надеялись, что она будет действовать как своего рода “бактерицидное средство для перорального применения”, а не системно. Если обезьяны не заражались на первой неделе, им снова вводили SHIV и GS7340 на четвертой неделе.
- С1: Шести обезьянам давали тенофовир перорально (стандартный препарат TDF), а затем, начиная с первого дня, в течение первой недели вводили SHIV. Если они не были инфицированы, им снова вводили SHIV и тенофовир на четвертой неделе. Тенофовир вводили только в то время, когда обезьянам вводили препарат SHIV.
- С2: Шести обезьянам вводили тот же режим, что и в предыдущей группе, за исключением того, что дозировка тенофовира сохранялась на протяжении всего семинедельного периода исследования.
В контрольных группах 29 из 31 обезьяны были инфицированы SHIV, а две незараженные обезьяны были среди 25, которым вводили SHIV только на четвертой неделе.
В группе В четыре обезьяны были инфицированы в течение первой недели. Один умер от не связанной с этим причины до четвертой недели, а другой остался незараженным, несмотря на повторное лечение препаратом SHIV. Таким образом, четверо из пяти были инфицированы: это статистически не отличалось от того, что были инфицированы все обезьяны, поэтому был сделан вывод, что GS7340, введенный в дозах для местного применения, был неэффективен для предотвращения заражения.
В двух группах С две из двенадцати обезьян были инфицированы на первой неделе. На четвертой неделе были инфицированы еще четверо из группы непрерывного лечения (таким образом, инфицированы пять из шести) и еще двое из группы периодического лечения (таким образом, трое из шести). Таким образом, тенофовир защитил от инфекции только треть обезьян. Однако это было статистически значимым (р=0,04) по сравнению с уровнем инфицирования в контрольной группе.
У обезьян, получавших тенофовир, первоначально была значительно более низкая вирусная нагрузка (примерно на один логарифм ниже), чем у контрольных животных, но к концу исследования это потеряло статистическую значимость.
Почему тенофовир не проявил себя лучше и, в частности, почему на четвертой неделе он оказался менее эффективным, чем на первой? Возможно, причина снова кроется в недостаточном количестве препарата. Уровни препарата в плазме крови у обработанных обезьян снизились между первой и четвертой неделями: пиковые и минимальные уровни снизились на 50%, а “площадь под кривой” (общее воздействие препарата) – на 67%. У исследователей нет четкого объяснения почему, но они предполагают, что это может быть связано с тем, что клеточные ферменты молодой обезьяны становятся более эффективными при выведении тенофовира из клеток.
Они отмечают, что уровень тенофовира в клетках, которые изначально инфицированы ВИЧ или переносят его, ниже, чем в лимфоцитах. Это антигенпредставляющие клетки, которые патрулируют слизистые оболочки. Они предполагают, что первоначально измеренная вирусная нагрузка может свидетельствовать о том, что тенофовир обладает некоторой активностью в этих клетках, но недостаточной для предотвращения инфекции или прекращения передачи ВИЧ лимфоцитам.
В редакционной статье, сопровождающей исследование Subbarao, Боб Грант из UCSF и Марк Уэйнберг из Университета Макгилла в Монреале также поддерживают теорию о том, что уровни тенофовира были неоптимальными. Обезьян кормили тенофовиром в бутербродах с арахисовым маслом и желе – подход, описанный как “новый и умный”, но слишком уязвимый для того, чтобы животные выплевывали пищу со странным вкусом.
Тем не менее, они говорят, что результаты все еще были многообещающими, поскольку тенофовир снижал вероятность заражения обезьян примерно с 50% до 15% при каждом заражении вирусом, что обеспечивает краткосрочную эффективность в 60%.
Они рассматривают возможные проблемы, связанные с использованием тенофовира. Они относительно оптимистично оценивают возможность почечной токсичности, указывая на то, что большинство исследований показали, что это явление относительно “редкое и обратимое” и в основном наблюдается у людей с сопутствующими заболеваниями почек. Они говорят, что это “следует сопоставлять с риском заражения ВИЧ-1, который развивается у 2-5% членов группы риска в год, несмотря на доступ к презервативам и консультациям”.
Они с большей осторожностью относятся к возможности того, что PrEP может привести к развитию лекарственно-устойчивого ВИЧ. Хотя характерная мутация устойчивости к тенофовиру K65R, как оказалось, встречается относительно редко и развивается медленно, они предупреждают, что большинство исследований было проведено на ВИЧ подтипа В и что K65R может гораздо легче развиться при ВИЧ подтипа С, наиболее распространенного в Африке.
В заключение они отмечают, что в предстоящих исследованиях PrEP, запланированных в Ботсване и Перу, было решено использовать тенофовир/эмтрицитабин (Truvada), но добавляют, что “испытания TDF PrEP, в которых уже было достигнуто значительное число участников, планируется продолжить, что поможет решить, будет ли монотерапия TDF (плюс консультирование) достаточной для людей”., хотя этот подход был эффективен для животных лишь частично”.
Список литературы
Суббарао С. и др. Химиопрофилактика тенофовира дизопроксилфумаратом обеспечила частичную защиту от заражения обезьяньим вирусом иммунодефицита человека у макак, у которых были многочисленные вирусные проблемы. Статья 194, 904-911, 2006.
Ван Ромпей ККА и др. Оценка эффективности тенофовира дизопроксила фумарата для перорального применения и тенофовира GS-7340 для местного применения для защиты детенышей макак от повторных оральных инфекций, вызванных вирулентным вирусом иммунодефицита обезьян. JAIDS 43(1), 6-14 ноября 2006 г.
Грант Р.М. и Вайнберг М.А. Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции: продвигаться вперед с осторожностью. Статья 194, 874-876, 2006.
