Брэд Хэйр представляет выставку CROI 2019. Фото Лиз Хайлиман.
Доктор Брэд Хэйр из Медицинского центра Kaiser Permanente в Сан-Франциско на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019) заявил, что ежедневная таблетка, содержащая более новую формулу тенофовира в сочетании с эмтрицитабином (Descovy), обладает защитным эффектом, сравнимым с существующими ежедневными таблетками, которые содержат более старые тенофовир и эмтрицитабин (Truvada). сегодня в Сиэтле. Как и ожидалось, новая рецептура улучшила показатели безопасности для костей и почек.
Единственным лицензированным лекарственным средством для пероральной доконтактной профилактики (ДКП) является комбинация тенофовира дизопроксилфумарата (TDF) и эмтрицитабина, которая продается компанией Gilead Sciences под названием Truvada, но также доступна во многих странах в виде непатентованного препарата. TDF обладает высокой эффективностью и, как правило, хорошо переносится, но у небольшого числа людей вызывает нарушения функции почек и костей. Он не рекомендуется людям с существующими проблемами с почками.
Компания Gilead разработала новую лекарственную форму тенофовира алафенамида (TAF). Он достигает высоких концентраций в тканях, но концентрация в крови обычно на 90% ниже, чем в TDF, что снижает риск возникновения проблем с костями и почками. ТАФ входит в состав нескольких комбинированных таблеток, используемых для антиретровирусной терапии, включая двойную таблетку, состоящую из ТАФ и эмтрицитабина, которая продается как Descovy.
В то время как недорогие препараты TDF/эмтрицитабин можно приобрести у производителей дженериков на многих рынках, TAF/эмтрицитабин (Descovy) – это новый продукт, эксклюзивный для Gilead Sciences, который защищен патентом в странах с высоким уровнем дохода. Для стран с низким и средним уровнем дохода TAF зарегистрирована в патентном фонде лекарственных средств, поэтому необходимо обеспечить доступность непатентованных препаратов по доступной цене.
При лечении ВИЧ схемы, основанные на TAF, обладают такими же высокими показателями вирусологической супрессии и улучшенной защитой почек и костей по сравнению со схемами, основанными на TDF. Однако эффективность и безопасность PrEP на основе TAF до настоящего времени не проверялись.
Учеба
Доктор Хэйр представил результаты DISCOVER, рандомизированного контролируемого исследования третьей фазы для оценки эффективности и безопасности TAF/эмтрицитабина для PrEP среди мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ), и трансгендерных женщин, подверженных риску заражения ВИЧ.
Участники были рандомизированы, один к одному, для ежедневного приема TAF/эмтрицитабина или TDF/эмтрицитабина. Ни участники, ни исследователи не знали, какой препарат им был назначен.
Во время ознакомительных визитов каждые 12 недель все участники получали консультации по соблюдению дисциплины, снижению риска, тестированию на ВИЧ и ИППП.
В период с сентября 2016 года по май 2017 года было набрано 5387 участников из 11 стран Северной Америки (67%) и Европы (34%). Большинство из них были белыми (84%), их средний возраст составлял 34 года, а 74 участницы были трансгендерными женщинами. На момент регистрации 16% из них уже принимали TDF/эмтрицитабин в качестве ПрЕП.
За 12 недель, предшествовавших набору, среднее число случаев анального секса без презерватива составило 3,5. Секс без презерватива продолжался и во время испытания: 57% участников заболели ИППП во время последующего наблюдения.
Профилактика инфекции
Основной конечной точкой исследования была заболеваемость ВИЧ, при этом предварительно было определено, что анализ проводился на момент, когда все участники завершили по крайней мере 48 недель участия в исследовании, а 50% – 96 недель. Это произошло в январе 2019 года, при общей продолжительности наблюдения 8756 человеко-лет.
Было зарегистрировано 22 ВИЧ-инфекции. Пятнадцать случаев, по-видимому, связаны с низкой или минимальной приверженностью. Пятеро из них, вероятно, были инфицированы непосредственно перед началом исследования. Двое мужчин заразились ВИЧ, несмотря на “достаточный” уровень приема лекарств, по одному в каждой руке.
Тестирование на резистентность выявило четыре случая резистентности к эмтрицитабину, но все они были связаны с инфекциями, которые, как предполагалось, были приобретены непосредственно перед началом исследования. Участники исследования, заразившиеся ВИЧ, были моложе среднего возраста и с большей вероятностью имели ректальную ИППП.
В группе TAF произошло семь случаев инфицирования, а в группе TDF – 15. По расчетам, заболеваемость составляла 0,16% в год в группе TAF и 0,34% в год в группе TDF.
Соотношение частоты встречаемости для TAF/эмтрицитабина по сравнению с TDF/эмтрицитабином составило 0,47 (95% доверительный интервал 0,19-1,15). Это указывает на то, что на TAF было зарегистрировано меньше случаев инфицирования, чем на TDF, но разница не была статистически значимой – это могло произойти случайно и в некоторой степени было связано с более высоким исходным числом случаев инфицирования у людей, получавших TDF. Это означает, что было продемонстрировано, что TAF не уступает TDF в профилактике ВИЧ-инфекции, но и не превосходит его.
Поскольку в исследовании DISCOVER не было контрольной группы, которая получала бы только плацебо, трудно сравнить эти показатели с тем, что произошло бы, если бы профилактические мероприятия не проводились. Таким образом, исследователи сообщают о данных наблюдения в Соединенных Штатах из крупных городов, которые совпадали с местами проведения исследования DISCOVER.
В этих районах в 2016 году заболеваемость ВИЧ среди МСМ, не принимавших PrEP, составила 4,02%, в отличие от 0,08% в этих районах в группе исследования TAF и 0,45% в группе исследования TDF.
Однако во время вопросов и ответов доктор Кевин де Кок из Центра по контролю и профилактике заболеваний отметил, что данные о фоновой заболеваемости не были скорректированы с учетом расовой принадлежности участников DISCOVER (которые были преимущественно белыми). Если бы это было так, фоновая заболеваемость была бы ниже.
Безопасность
О побочных эффектах, связанных с исследуемыми препаратами (в основном, кратковременных проблемах с желудочно-кишечным трактом), сообщили 20% и 23% пациентов в группах TAF и TDF соответственно. О серьезных побочных эффектах, связанных с исследуемыми препаратами, сообщили только 0,1% и 0,2% пациентов соответственно, а о побочных эффектах, приведших к прекращению исследования, – 1% и 2% соответственно. Эти различия не были статистически значимыми.
Что касается почечной безопасности, то на 48-й неделе среднее изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации составило увеличение на 1,8 мл/мин в группе TAF и снижение на 2,3 мл/мин в группе TDF. Эти изменения были незначительными, но статистически значимыми. Маркеры повреждения проксимальных почечных канальцев также были в пользу группы TAF. Восемь участников прекратили лечение из-за проблем с почками (двое в группе TAF и шесть в группе TDF, статистически значимая разница отсутствует).
Минеральная плотность костной ткани была оценена в ходе дополнительного исследования, в котором приняли участие 383 человека. На 48-й неделе у тех, кто находился в группе TAF, наблюдалось увеличение в среднем на 0,50% в позвоночнике и на 0,18% в тазобедренном суставе. У пациентов с TDF в руке было отмечено снижение в среднем на 1,12% в позвоночнике и на 0,99% в бедре.
Эти небольшие изменения в почечных и костных биомаркерах могут не быть клинически значимыми. На пресс-конференции доктор Хэйр сказал, что для того, чтобы исследование показало разницу в клинических проявлениях (таких как заболевания почек или переломы), оно должно быть в несколько раз масштабнее нынешнего и длиться гораздо дольше.
В пресс-релизе Gilead объявила, что теперь будет запрашивать одобрение регулирующих органов на использование Descovy в качестве PrEP.
Рекомендации
Заяц К.Б. и др. Исследование DISCOVER 3-й фазы: ежедневный прием F/TAF или F/TDF для предконтактной профилактики ВИЧ. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, аннотация 104 фунтов стерлингов, 2019.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Майер К.Х. и др. Эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в сравнении с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилфумаратом для доконтактной профилактики ВИЧ (DISCOVER): первичные результаты рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, активно контролируемого исследования фазы 3, не имеющего аналогов. The Lancet, 396: 239-254, июль 2020 года.
