настоящая жизнь/Shutterstock.com
Хотя в настоящее время проводится много исследований, направленных на изучение того, насколько широко нейтрализующие антитела могут помочь в профилактике, лечении или излечении от ВИЧ, некоторые ученые предполагают, что без существенного улучшения их эффективности будущая роль антител в лечении ВИЧ может быть незначительной. Авторы недавней перспективной статьи, опубликованной в журнале Clinical Infectious Diseases, приводят несколько препятствий, которые необходимо преодолеть, прежде чем лечение антителами сможет стать жизнеспособной альтернативой существующей антиретровирусной терапии.
Соавторами комментария выступили д-р Лаура Уотерс, председатель Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ, д-р Хосе Аррибас, бывший председатель комиссии Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом, занимающейся разработкой рекомендаций по лечению ВИЧ, и его коллеги. В частности, они утверждают, что отсутствие ясности в отношении соответствующих комбинаций антител, необходимость тестирования на резистентность и плохое проникновение в анатомические резервуары делают нейтрализующие антитела широкого спектра действия менее практичными, чем АРТ.
Спустя годы после первого заражения ВИЧ от 10 до 30% людей, живущих с вирусом, вырабатывают нейтрализующие антитела широкого спектра действия, которые активны против широкого спектра вирусных штаммов. Эти антитела могут окружать вирусы или нейтрализовывать их и блокировать их инфицирование других клеток. Они связываются с различными компонентами ВИЧ и взаимодействуют с ними, что влияет на то, насколько эффективно они предотвращают дальнейшее распространение вируса в организме. Аналогичным образом, взаимодействие антител с иммунными клетками влияет на то, как долго они сохраняются в организме. Поскольку может потребоваться несколько недель, чтобы концентрация антител в крови снизилась наполовину, их долговечность потенциально выгодна по сравнению с необходимостью ежедневного приема внутрь АРТ.
Антитела 3BNC117, 10-1074, VRC01 и PTG121 продемонстрировали наивысшую способность подавлять ВИЧ при отсутствии АРТ. Однако в качестве монотерапии (при одновременном применении одного антитела) несколько исследований показали, что подавление вирусной активности длится относительно недолго – от трех до десяти недель, в зависимости от тестируемого антитела и количества введенных доз. Более того, когда вирусная нагрузка повышалась, у вируса почти всегда вырабатывалась устойчивость к тестируемым антителам. В результате авторы утверждают, что наиболее перспективной является комбинированная терапия, состоящая из нескольких широко нейтрализующих антител, которые воздействуют на различные части ВИЧ-инфекции.
По мнению авторов, комбинация 3BNC117 и 10-1074 была наиболее широко протестированной смесью. В одном из тестов комбинация не вызывала стойкой вирусной необнаруживаемости у трех из четырех человек, которые ответили на лечение, но у человека, который начал исследование с самой низкой вирусной нагрузкой (менее 1000 копий), вирусная нагрузка составляла менее 20 копий в течение более восьми недель. У всех, кто принимал участие в этом исследовании, развилась определенная степень резистентности к одному из двух антител. В другом исследовании из 17 человек, получивших до семи инъекций тех же двух антител, у 13 вирусная супрессия сохранялась без АРТ в течение 20 недель, а у некоторых и дольше.
Таким образом, было показано, что некоторые методы лечения антителами замедляют развитие вируса в отсутствие АРТ, но ни один из них не предотвратил его полностью (хотя у одного человека сохранялась неопределяемая вирусная нагрузка без АРТ в течение четырех лет после лечения антителами). Уотерс и ее коллеги также указывают на другие исследования, показывающие, что широко нейтрализующие антитела не оказывают существенного влияния на уменьшение размера латентного резервуара, который необходим для полного уничтожения ВИЧ в организме человека.
Авторы утверждают, что до сих пор неизвестно, сколько антител могло бы составить идеальную комбинацию для борьбы с ВИЧ с разных сторон. Кроме того, они добавляют, что необходим предварительный скрининг, чтобы определить, есть ли у людей штамм ВИЧ с уже существующей устойчивостью к одному или нескольким антителам, используемым в терапии: это ключевой показатель вирусологической неудачи при использовании этого вида лечения. Тестирование на резистентность, пишут авторы, является основным препятствием для лечения ВИЧ с помощью широко нейтрализующих антител, поскольку оно “технически сложное, отнимающее много времени, дорогостоящее и непрактичное для широкого внедрения”.
Авторы предполагают, что, возможно, широко нейтрализующие антитела и АРТ можно было бы объединить, чтобы обеспечить терапию длительного действия. Европейская комиссия недавно одобрила применение ленакапавира (Sunlenca) в качестве антиретровирусного препарата для инъекций два раза в год. Однако людям, принимающим его, как правило, все равно приходится сочетать его с ежедневными таблетками, поскольку ни одно другое лечение ВИЧ не длится так долго. Антитела длительного действия, нейтрализующие широкий спектр действия, могли бы стать лучшим партнером ленакапавира, но авторы отмечают, что обычно высокая стоимость новых препаратов, вероятно, сделает новую терапию недоступной для многих.
“Широко нейтрализующие антитела могут играть более важную роль в качестве формы долгосрочной подготовки”.
Авторы также утверждают, что терапия антителами может стать более актуальной для групп населения, которые обычно исключаются из клинических исследований, таких как беременные, дети и подростки, а также трансгендерные группы. Конечно, это будет зависеть от большего числа клинических испытаний, включающих эти группы, а также от результатов, показывающих благоприятные результаты.
Хотя это и выходит за рамки их статьи, авторы отмечают, что антитела, нейтрализующие широкий спектр, могут играть более важную роль в качестве формы долгосрочной подготовки. Каботегравир для инъекций продемонстрировал ценность препарата длительного действия для снижения проблем с соблюдением режима приема, которые возникают при приеме ежедневных таблеток. Поскольку каботегравир сохраняется в организме до нескольких месяцев, после прекращения его приема недостаточная концентрация ингибитора интегразы может сохраняться в течение некоторого времени. Заражение ВИЧ в этот период может привести к развитию устойчивости вируса к препаратам этого класса, которые часто назначаются в качестве АРТ первой линии. Авторы утверждают, что если широко нейтрализующие антитела станут эффективными в качестве долговременной подготовки, то существенным преимуществом будет то, что их прекращение не приведет к ограничению возможностей лечения ВИЧ.
В конечном счете, авторы приходят к выводу, что, учитывая современные стандарты АРТ, широко нейтрализующие антитела вряд ли будут использоваться в качестве первой линии лечения ВИЧ без устранения необходимости проведения скрининга на резистентность и преодоления барьера, связанного с поддержанием долгосрочной вирусной супрессии. Поскольку эффективность АРТ настолько высока, а частота вирусологических осложнений у людей, принимающих ее, настолько низка, Уотерс и ее коллеги пишут, что продемонстрировать превосходную эффективность в нейтрализации антител в настоящее время “практически невозможно”.
Рекомендации
Уотерс Л. и др. Широкий спектр нейтрализующих антител для лечения ВИЧ: широкий в теории, узкий в реальности. Клинические инфекционные заболевания, онлайн-публикация, предваряющая публикацию в печати, 28 октября 2022 года.
