Программа развития ООН в Южном Судане/Брайан Сокол. Лицензия Creative Commons. Изображение только для иллюстрации.
Приоритетными направлениями разработки новых лекарств от ВИЧ для детей являются комплексная схема лечения на основе долутегравира, которую можно разводить водой, усовершенствованный ингибитор протеазы для лечения второй линии и инъекционный каботегравир для профилактики у младенцев. Заглядывая в будущее, группа экспертов Всемирной организации здравоохранения рекомендует разработать новые технологии, такие как кожные пластыри, которые облегчили бы приверженность к лечению, а также провести исследование широко нейтрализующих антител для младенцев.
Объем исследований и разработок в области лечения и профилактики ВИЧ-инфекции у детей отстает от показателей взрослых на 7-12 лет. Доступность многих антиретровирусных препаратов, соответствующих возрасту, ограничена. Возможно, в результате этого существует резкая разница в охвате антиретровирусной терапией (АРТ) и вирусной супрессией между детьми и взрослыми, живущими с ВИЧ. В 2020 году 54% из 1,7 миллиона детей, живущих с ВИЧ (в возрасте до 15 лет), получали АРТ по сравнению с 74% взрослых, и у 40% детей вирусная нагрузка не определялась по сравнению с 67% взрослых. У разных возрастных групп разные проблемы, препятствующие доступу. Например, многим младенцам и маленьким детям трудно глотать таблетки и горькие сиропы, в то время как подросткам может быть сложно соблюдать режим дня, поэтому технологии длительного действия могут предложить решение. Однако рынок детских антиретровирусных препаратов остается небольшим, а снижение уровня вертикальной передачи инфекции и уменьшение числа младенцев, рождающихся с ВИЧ, привели к сокращению инвестиций в научные исследования и разработки.
Каждые два-три года группа Всемирной организации здравоохранения по оптимизации использования педиатрических препаратов для лечения ВИЧ (PADO-HIV) собирает заинтересованные стороны и экспертов для определения приоритетных продуктов и пробелов в исследованиях, чтобы расширить доступ к лекарствам и рецептурам для лечения ВИЧ у детей. Приоритеты, установленные группой PADO-ВИЧ, призваны помочь финансирующим организациям, разработчикам лекарств и исследователям в выборе лекарственных форм, наиболее необходимых в странах с низким и средним уровнем дохода. О приоритетах, определенных на пятом совещании группы, состоявшемся прошлой осенью, сообщается в журнале The Lancet HIV.
Приоритетные препараты и их комбинации
Список приоритетов на среднесрочную перспективу (от трех до пяти лет) состоял из четырех пунктов: новые лекарственные формы и комбинации существующих препаратов для ежедневного приема внутрь и один препарат для инъекций длительного действия. Некоторые препараты были сохранены из предыдущего списка, опубликованного в 2019 году.
Единственным новым препаратом, добавленным в список, является каботегравир длительного действия для инъекций для предотвращения вертикальной передачи инфекции после рождения (профилактика у младенцев). В текущих рекомендациях рекомендуется шестинедельная ежедневная АРТ для младенцев, инфицированных ВИЧ, а пролонгированная форма может иметь преимущества в соблюдении режима. С учетом уровней эффективности, указанных в HPTN-083 и испытаний HPTN-084, группа PADO-ВИЧ ожидает более широкого распространения каботегравира для инъекций. Препараты длительного действия, такие как каботегравир, могут вводиться с помощью имплантатов, что потребует меньшего количества посещений клиники и улучшит приверженность к лечению у подростков. Эти имплантаты могут также использоваться для введения контрацептивов наряду с лекарствами от ВИЧ, которые могут принести пользу молодым женщинам.
Компания PADO-ВИЧ впервые определила долутегравир в качестве приоритетного препарата в 2014 году, а в 2016 году они уделили приоритетное внимание разработке лекарственного препарата, который является диспергируемым (его можно смешивать с водой), дозированным (позволяет точно дозировать) и может использоваться младенцами старше четырех недель и весом более 3 кг. Этот препарат стал доступен в 2020 году, и в настоящее время ВОЗ рекомендует схему лечения на основе долутегравира в качестве предпочтительного средства первой и второй линии для всех детей и подростков. В списке приоритетов PADO-ВИЧ 5 из предыдущего списка сохранена разработка диспергируемой лекарственной формы комбинации долутегравир/ламивудин/абакавир. Этот препарат, исследованный в ходе исследования IMPAACT-2019, в настоящее время находится на продвинутой стадии разработки и, как ожидается, сыграет решающую роль в обеспечении детей лечением первой линии.
В настоящее время детям, которые не реагируют на терапию на основе долутегравира, рекомендуется перейти на лопинавир/ритонавир, усиленный ингибитор протеазы. Дарунавир/ритонавир, еще один усиленный ингибитор протеаз, вероятно, обладает преимуществами с точки зрения эффективности, переносимости и дозировки таблеток. Поэтому он был исключен из списка PADO-ВИЧ-4 и в настоящее время изучается у детей весом более 14 кг в рамках исследований UNIVERSAL и CHAPAS-4.
Тенофовир-алафенамид также сохранен в новом списке в сочетании с ламивудином или эмтрицитабином в качестве двойной комбинации, а также в сочетании с долутегравиром в качестве тройной комбинации. Хотя тенофовир алафенамид больше не является приоритетным препаратом для взрослых из-за побочных эффектов (увеличение массы тела и повышение уровня липидов) при применении в комбинации с ингибиторами интегразы, у детей эти эффекты пока не наблюдались. Более того, в отличие от взрослых, детям не рекомендуется принимать тенофовир дизопроксил фумарат из-за токсичности для костей. Таким образом, схемы лечения, содержащие тенофовир-алафенамид, по-прежнему являются приоритетными для детей, чтобы обеспечить доступ к основному лечению, содержащему тенофовир, для всех возрастов. В рамках исследования UNIVERSAL изучается безопасность тенофовира алафенамида и его фармакокинетика у детей: как препарат всасывается, метаболизируется и распределяется в организме, а также его выведение из организма.
Лекарства и новые модели доставки, представляющие потенциальный интерес
Список долгосрочного наблюдения (от пяти до десяти лет) состоял из четырех пунктов: два исследуемых антиретровирусных препарата (АРВ), антитела широкого спектра действия (bNAb) и пластыри с микрочипами.
Ленакапавир и ислатравир – это антиретровирусные препараты длительного действия, которые были добавлены в список в прошлом году. Как и каботегравир, ленакапавир предназначен для инъекций длительного действия, в то время как ислатравир предназначен для приема внутрь с возможностью ежедневного и еженедельного применения для лечения и профилактики. Хотя оба препарата считаются перспективными для профилактики у младенцев, они еще не изучались у детей младше 12 лет. В декабре 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов приостановило испытания ислатравира из-за возможного снижения общего количества лимфоцитов и CD4 у участников, связанного с приемом препарата, но некоторые испытания вот-вот возобновятся.
Антитела широкого спектра действия (bNAb) были приоритетными в предыдущем контрольном списке. Испытания усилителя исследования показали, что эти новые препараты могут предложить новые варианты лечения и профилактики, если делать инъекции каждые несколько месяцев. Серьезных побочных эффектов или взаимодействий с АРВ-препаратами у взрослых зарегистрировано не было, но для достижения эффективности может потребоваться комбинированное применение нескольких препаратов. Они также могут быть пригодны для профилактики у младенцев, так как быстро впитываются при введении под кожу новорожденным. Кроме того, у младенцев, рожденных с ВИЧ, “BNAB могут обеспечить терапевтические преимущества, потенциально уменьшая вирусный резервуар, укрепляя приобретенный иммунитет и, в будущем, обеспечивая путь к функциональному излечению”, – отмечает группа. Три различных bNAb, которые вводятся непосредственно под кожу, изучаются в двух исследованиях IMPACT у новорожденных и младенцев раннего возраста, подвергшихся воздействию ВИЧ. Один из этих bNAb также исследуется в исследовании Tatelo, где он вводится внутривенно в сочетании с другим широко нейтрализующим антителом.
Последним пунктом в списке для наблюдения являются пластыри с микрочипами, также известные как микроиглы, – новая технология доставки лекарств, которая позволяет вводить АРВ-препараты подкожно. Подобно повязке, они накладываются поверх кожи для безболезненного введения лекарств в кожу. Пластыри с микрочипами могут быть использованы для лечения и профилактики. Они могут быть наиболее эффективны для маленьких детей, поскольку требуются меньшие пластыри и дозы по сравнению с подростками и взрослыми. Эти пластыри также могут назначаться лицами, осуществляющими уход, за пределами медицинского учреждения, что сокращает количество посещений клиники. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения подходящих АРВ-препаратов для этого нового метода доставки и выявления кожных реакций в разных возрастных группах.
Пробелы в исследованиях
PADO-Группа по борьбе с ВИЧ отмечает, что недостаточно данных об использовании существующих лекарств у недоношенных детей и у детей, родившихся с недостаточным весом. Необходимы дополнительные исследования для определения безопасности и оптимальной дозировки АРВ-препаратов, которые уже представлены на рынке, чтобы улучшить доступ к имеющимся лекарствам в этой группе населения. Авторы также отметили, что, хотя это издание PADO-ВИЧ не было специально ориентировано на подростков, включение подростков во II и III фазы клинических испытаний для взрослых остается важным.
Список приоритетов PADO по борьбе с ВИЧ-5 включает “препараты, которые ранее были определены как важные и которые в настоящее время находятся на продвинутой стадии разработки, а также новые препараты, отражающие новую эру лечения ВИЧ, включая препараты более длительного действия и требующие менее частого применения”, – говорится в сообщении группы. – Заглядывая в будущее, ожидается, что подходы к лечению и профилактике будут развиваться, появятся новые классы лекарств, комбинации антиретровирусных препаратов длительного действия и BNAB, а также новые системы доставки, такие как пластыри с микрочипами, препараты для инъекций и имплантаты”.
Рекомендации
Пенаццато М. и др. Совершенствование профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у детей: приоритеты научных исследований и разработок. The Lancet HIV 9: E658-E666, 2022.
DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3018 (22)00101-1
Предоставлено полное изображение: “Южный Судан: годовщина создания самой молодой страны в мире”. Ребенок, получающий противотуберкулезные препараты в Южном Судане при поддержке Глобального фонда для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией и ПРООН. ПРОГРАММА развития ООН в Южном Судане/Брайан Сокол. Доступно по адресу www.flickr.com/photos/unitednationsdevelopmentprogramme/7479902506 по лицензии Creative Commons CC BY-NC-ND 2.0.
