Джонатан Карн на IAS 2015. Фото © Marcus Rose/IAS 2015. Этой статье более 9 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Рецепторы эстрогена на клетках могут играть определенную роль в латентности и реактивации ВИЧ, и препараты, нацеленные на эти рецепторы, потенциально могут быть использованы либо для стимулирования реактивации интегрированных вирусных генов, либо для их подавления, согласно исследованиям, представленным на Восьмой конференции Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященной патогенезу, лечению и профилактике ВИЧ, и на предыдущих IAS, посвященных ВИЧ-инфекции. симпозиум по лечению ВИЧ состоится в июле в Ванкувере.
ВИЧ интегрирует свой генетический материал (известный как провирус) в CD4-Т-клетки и другие клетки человека-хозяина, где он может находиться в состоянии покоя десятилетиями. Этот “резервуар” латентно инфицированных покоящихся клеток очень затрудняет лечение ВИЧ: в то время как антиретровирусная терапия (АРТ) может держать вирус под контролем в течение длительного времени, даже небольшое количество оставшихся инфицированных клеток может возобновить репликацию вируса, если прекратить лечение.
Исследователи изучили широкий спектр стратегий лечения ВИЧ, которые, по мнению большинства экспертов, в настоящее время будут больше похожи на длительную ремиссию, а не на полное искоренение вируса. Некоторые из этих подходов предполагают, в первую очередь, предотвращение латентности ВИЧ или поддержание постоянной латентности, в то время как другие предполагают обращение латентности вспять или реактивацию клеток-резервуаров, чтобы вывести вирус из организма и сделать его восприимчивым к иммунной системе или антиретровирусным препаратам.
Джонатан Карн из медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв представил результаты лабораторного исследования, в ходе которого изучалось влияние эстрогена и агонистов (активаторов) и антагонистов (ингибиторов) рецепторов эстрогена на провирус ВИЧ в различных типах клеток.
Это исследование было основано на скрининге библиотеки коротких шпилечных последовательностей РНК – искусственных молекул РНК, которые могут быть использованы для отключения или подавления экспрессии генов, – в поисках тех, которые, по-видимому, играют роль в поддержании латентности ВИЧ или стимулировании транскрипции ВИЧ.
Одним из наиболее многообещающих “открытий” стал рецептор эстрогена ESR-1, который побудил исследователей оценить, как антагонисты ESR-1, такие как тамоксифен, и агонисты, такие как диэтилстильбэстрол, влияют на латентность ВИЧ и его резервуары в лабораторных исследованиях.
Они обнаружили, что антагонисты СОЭ-1, такие как препараты от рака молочной железы тамоксифен и фульвестрант, слабо усиливают реактивацию провируса при самостоятельном применении. Эти препараты также повышают чувствительность латентно инфицированных клеток к более низким дозам известных провирусных активаторов, включая ингибитор HDAC вориностат. Госсипол, растительное соединение хлопчатника, которое блокирует модулятор ESR-1 SRC-3, также индуцирует латентную экспрессию провируса.
Когда Т-клетки в состоянии покоя, полученные от ВИЧ-позитивных людей, получавших антиретровирусную терапию, получали только тамоксифен или фульвестрант, наблюдалось незначительное увеличение экспрессии ВИЧ. Добавление вориностата к этим антагонистам ESR-1 синергически усиливало реактивацию провируса.
Напротив, агонисты СОЭ-1, такие как диэтилстильбэстрол, ингибировали реактивацию провируса ВИЧ в латентных клетках. Воздействие на Т-клетки в состоянии покоя нормальных физиологических концентраций эстрадиола – естественной формы эстрогена – ингибировало реактивацию провирусов у женщин, но не у мужчин.
“Антагонисты СОЭ являются хорошо зарекомендовавшими себя препаратами и могут рассматриваться как компоненты клинических исследований, направленных на индуцирование реактивации провирусов”, – заключили исследователи.
“Эстрадиол на пике менструального цикла является мощным ингибитором реактивации вируса, что указывает на важные различия между мужчинами и женщинами в репликации вируса и размерах резервуаров”, – продолжают они. “При разработке схем реактивации провирусов необходимо учитывать эстроген и, возможно, другие гормоны как сопутствующие факторы, влияющие на потенцию”.
Эти результаты могут помочь объяснить некоторые гендерные различия, наблюдаемые на сегодняшний день, например, результаты французского исследования, опубликованного в журнале AIDS от 24 августа, которое показало, что уровень внутриклеточной ДНК ВИЧ – показатель вирусного резервуара – значительно ниже у женщин по сравнению с мужчинами, получающими длительную супрессивную АРТ.
В исследовании, спонсируемом amfAR, рассматриваются гендерные различия в размере резервуара ВИЧ, реактивации вируса и остаточном воспалении между мужчинами и женщинами при полном подавлении вирусной активности на фоне АРТ, что послужит основой для включения женщин в исследования по стратегии лечения и ликвидации ВИЧ.
Рекомендации
Карн Джей и др. Эстроген блокирует повторное появление ВИЧ из латентного состояния и указывает на гендерные различия в резервуарах ВИЧ. 8-я конференция Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященная патогенезу, лечению и профилактике ВИЧ (IAS 2015), Ванкувер, тезисы TUAA0205LB, 2015.
Кузин Л. и др. Уровни внутриклеточной ДНК ВИЧ у пациентов, получающих подавляющую антиретровирусную терапию. СПИД 29:1665-1671, 24 августа 2015 г.
