Колдунов/Shutterstock.com
Исследование, проведенное с участием более 20 000 мужчин, живущих с ВИЧ в Соединенных Штатах, выявило убедительные доказательства того, что тенофовир дизопроксилфумарат (TDF – более старая лекарственная форма тенофовира, которая в США была в значительной степени заменена более новым препаратом тенофовир алафенамид (TAF), может помочь защитить от симптоматической инфекции COVID, госпитализации и направления в отделение интенсивной терапии.
В исследовании, проведенном Гуйлинь Ли из Гарвардской медицинской школы в сотрудничестве с Управлением по делам ветеранов (VA) и другими университетами США, сравнивались связанные с COVID исходы у бывших военнослужащих, получавших антиретровирусную терапию (АРТ), содержащую либо TDF, либо TAF, другой широко используемый нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NRTI) принимать абакавир или ничего из этого. Было обнаружено, что по сравнению с двумя другими НИОТ риск развития симптомов COVID у мужчин, принимавших TDF, был снижен на 35%, риск госпитализации – на 57%, а риск госпитализации в отделение интенсивной терапии – на 43%, хотя последний результат не был статистически значимым, поскольку только один мужчина принимал TDF. Он был госпитализирован в отделение интенсивной терапии.
Фон
В нескольких предыдущих исследованиях были получены предварительные доказательства того, что TDF может быть активен в отношении COVID. В июне 2020 года испанское исследование показало, что уровень заражения COVID и госпитализации у людей, принимающих TDF, был примерно вдвое ниже, чем у людей, принимающих другие НИОТ.
Опубликованное вскоре после этого южноафриканское исследование было одним из первых, которое показало, что люди с ВИЧ, как правило, имеют более высокие показатели инфицирования, заболеваемости и смертности от COVID, чем люди без ВИЧ. Также было установлено, что риск смерти от COVID у людей с ВИЧ снижался на 58%, если они принимали TDF.
Эффект TDF был замечен не только у людей, инфицированных ВИЧ. Исследование, проведенное в июне 2021 года Исследование людей, принимавших TDF для лечения хронического гепатита В, также из Испании, показало, что уровень тяжелой COVID-инфекции у людей, принимавших TDF, был более чем в шесть раз ниже, чем у людей, принимавших другой препарат от гепатита В, энтекавир, а продолжительность пребывания в больнице была в три раза ниже.
Убедительность доказательств эффективности TDF, полученных в результате этих исследований, была сравнительно скромной, поскольку в них рассматривались случаи заболевания только в первые несколько месяцев эпидемии COVID, а также потому, что число участников обоих исследований в Испании было довольно небольшим. В случае с южноафриканским исследованием, хотя цифры были большими, показатели смертности были сравнительно низкими из-за того, что население было моложе.
Не все исследования выявили связь между TDF и снижением риска COVID. Возможно, что более низкая частота и тяжесть симптомов COVID у людей, принимающих TDF, может быть связана с тем, что людям с проблемами почек (фактором риска COVID) реже назначают TDF. Но результаты этого исследования подтверждают необходимость проведения масштабного рандомизированного контролируемого исследования TDF, чтобы выяснить, является ли его очевидный защитный эффект реальным.
Участники и сопутствующие заболевания
Система здравоохранения Администрации ветеранов открыта только для действующих или бывших военнослужащих вооруженных сил и является единственной системой здравоохранения в США, которая напоминает бесплатные универсальные медицинские услуги на месте оказания медицинской помощи в некоторых других странах с высоким уровнем дохода. Преимущество текущего исследования заключается в том, что оно является масштабным, поскольку в окончательный анализ были включены 20 494 мужчины, и включает данные за более длительный период времени (с февраля 2020 по октябрь 2021 года). Эти мужчины входили в состав существующей исследовательской группы – когортного исследования старения ветеранов.
На момент начала исследования в феврале 2020 года общее число людей с ВИЧ в когорте составляло 31 516 человек. Заметными исключениями из исследования на начальном этапе были люди, не получавшие АРТ, или те, у кого вирусная нагрузка превышала 200 в предыдущем году, а также люди, у которых когда-либо было количество CD4 ниже 50.
Женщины также были исключены. На самом деле в группе пожилых ветеранов было 1136 женщин с ВИЧ (3,6%), но это число было слишком мало, чтобы получить статистически значимые результаты при сравнении режимов АРТ. Однако был проведен анализ чувствительности, чтобы выяснить, повлияло ли включение женщин на результаты, но этого не произошло.
Среди включенных в исследование мужчин 12 707 принимали TAF (62%), 3805 (19%) абакавир, 933 (5%) TDF и 3049 (15%) других препаратов, включая щадящие НИОТ. Все мужчины, принимавшие три НИОТ, также принимали эмтрицитабин (FTC) или ламивудин (3TC), но считается маловероятным, что они повлияли бы на результаты лечения. Небольшая доля пациентов, принимающих TDF, показывает, что TAF в значительной степени вытеснил более старую форму тенофовира в США, в отличие от Европы.
Группы, принимавшие различные препараты, были в целом схожи по возрасту, этнической принадлежности, курению, количеству CD4-клеток, весу и артериальному давлению. Это сходство означает, что эти факторы вряд ли повлияли на исход COVID. Средний возраст участников составил 59 лет, так что это была стареющая группа. Большая часть (47%) была чернокожей.
Они также были схожи по общему состоянию здоровья. Администрация медицинского учреждения зарегистрировала 22 сопутствующих заболевания, начиная от сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких и рака и заканчивая наркотической и алкогольной зависимостью, курением и слабоумием, и доля мужчин с этими заболеваниями была статистически одинаковой во всех группах лечения, за двумя исключениями.
Может ли заболевание почек объяснить результаты?
Единственным исключением был сахарный диабет, который присутствовал у 11-12% участников, за исключением тех, кто принимал TDF, где его распространенность составляла 8%.
Вероятно, более существенная разница была в показателях хронической болезни почек (ХБП). Это наблюдалось у 14% мужчин, принимавших абакавир, у 8% мужчин, принимавших TAF, и только у 4,5% мужчин, принимавших TDF. Доля мужчин с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 60 миллилитров в минуту, которая была определена в этом исследовании как порог нарушения функции почек, составила 28% у мужчин, получавших абакавир, 18% у мужчин, получавших TAF, и только 9% у мужчин, получавших TDF.
Это имеет смысл: наиболее известным побочным эффектом TDF является то, что он связан с нарушением функции почек, поэтому врачи с большей вероятностью будут избегать применения TDF при наличии каких-либо признаков проблем с почками у пациентов и либо использовать TAF, либо вообще избегать тенофовира. (Остеопороз, другой хронический побочный эффект, связанный с TDF, также реже встречался у мужчин, принимавших TDF (1,1%), чем у мужчин, принимавших TAF (2,5%) или абакавир (3,0%), хотя эти цифры слишком малы, чтобы быть статистически значимыми.)
Это может привести к так называемому искажению результатов. Поскольку мужчины, принимающие TDF, реже страдают хроническими заболеваниями почеккроме того, ХБП ассоциируется с худшими исходами при COVID, это может частично объяснить наблюдаемую разницу.
Хроническая болезнь почек с РСКФ менее 60 повышает риск госпитализации по поводу COVID как минимум на 25%. А тяжелое течение COVID связано с последующим повреждением почек – исследования показывают, что оно развивается более чем у 30% пациентов, госпитализированных с COVID. Таким образом, уже имеющаяся ХБП может повысить вероятность развития тяжелой формы COVID, а ХБП, вызванная COVID, может усугубить существующие симптомы. Обе возможности чаще встречаются у мужчин с уже существующей ХБП, которые с большей вероятностью будут принимать ТАФ или абакавир.
Однако другие факторы, которые связаны как с ухудшением исходов COVID, так и с ХБП, такие как высокое кровяное давление, не были более распространены у мужчин, получавших TDF. И хотя ХБП может влиять на исходы у людей, достаточно больных для госпитализации, менее легко объяснить более низкий уровень заражения COVID у мужчин, получающих TDF.
Результаты
Показатели исходов COVID были выражены в виде различий в риске заражения симптомами COVID-инфекции, госпитализации по этому поводу и помещения в отделение интенсивной терапии. Эти цифры были скорректированы с учетом множества демографических, поведенческих и клинических факторов, включая хронические заболевания почек и диабет.
Частота инфицирования с симптомами за 18 месяцев составила 7,4% у мужчин, получавших TAF, и 7,5% у мужчин, получавших абакавир. У мужчин, получавших TDF, этот показатель составил 4,9%. Это означает, что у мужчин, получавших TDF, вероятность развития симптоматической инфекции была на 35% ниже.
Риск госпитализации составил 2% у мужчин, получавших TAF, и 2,2% у мужчин, получавших абакавир, но только 0,9% у мужчин, получавших TDF, что на 57% ниже.
Что касается госпитализаций в отделения интенсивной терапии, то эти показатели были слишком низкими, чтобы быть статистически значимыми, но, тем не менее, они были на 43% ниже у мужчин, получавших TDF (0,3%), чем у мужчин, получавших TAF или абакавир (0,5%), и на 60% ниже, чем у мужчин, получавших другие схемы лечения (0,7%).
Что касается смертей, то из 933 мужчин, принимавших TDF, был зафиксирован только один случай смерти, связанный с COVID, что делает невозможным статистическое сравнение. Среди мужчин, принимавших TAF, было 12 смертей на 12 707 человек, что составляет один смертельный случай на 1059 человек, поэтому мы можем сказать, что уровень смертности у мужчин, принимавших TDF, был, по крайней мере, не выше. Также было зарегистрировано 12 смертей у мужчин, принимавших абакавир, что составляет один смертельный случай на 317 пациентов, так что этот показатель действительно выше. Смертность от всех причин в течение периода исследования была не выше у мужчин, принимавших один препарат, чем любой другой.
Исследователи отмечают, что могут быть и другие “мешающие факторы”, которые могут повлиять на результат – которые они не учли, но их список факторов, связанных с ВИЧ, и сопутствующих заболеваний был довольно полным. Они говорят: “Обширная информация, содержащаяся в электронных медицинских картах Администрации ветеранов, позволила нам скорректировать сопутствующие заболевания, которые реже встречаются у пользователей TDF/FTC и которые могут быть связаны с диагнозом COVID-19. Корректировка практически не повлияла на оценки”.
Один из вопросов, на который исследование не нашло ответа, заключается в следующем: если предположить, что воздействие TDF реально, оказывает ли оно профилактический или лечебный эффект? Другими словами, нужно ли вам принимать его заранее на некоторое время, чтобы снизить риск заражения COVID и тяжелого заболевания, и если да, то на какой срок – или вы могли бы поместить на TDF кого-либо, независимо от ВИЧ-статуса, у кого был положительный результат теста на COVID или кто контактировал с кем-либо, у кого был положительный результат теста на COVID, и возымеет ли это немедленный эффект?
Другой вопрос заключается в том, распространяются ли очевидные преимущества TDF также на женщин и молодежь.
Наконец, если эффект TDF реален, то как он работает? С самого начала эпидемии COVID было известно, что противовирусные препараты, включая НИОТ при ВИЧ, теоретически также могут обладать некоторой активностью в отношении вируса SARS-COV-2, вызывающего COVID. Разница между TDF и TAF заключается в том, что последний быстрее метаболизируется в фосфат тенофовира, который может поглощаться клетками, в то время как TDF метаболизируется медленнее и поэтому дольше остается в крови в более высоких концентрациях. Хотя эти высокие уровни в плазме крови повышают риск повреждения почек, поскольку тенофовир в значительной степени перерабатывается и выводится из организма почками, а не печенью, они могут быть тем уровнем, который необходим для того, чтобы начать оказывать значительное антиковид–действие.
Мы не узнаем, пока не будет проведено надлежащее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), в котором сравнивалось влияние TDF на исходы COVID в сравнении с другими препаратами или без них. Было проведено одно РКИ среди работников здравоохранения Испании, но оно было безрезультатным. Ли и его коллеги предполагают, что совокупные доказательства в пользу TDF как препарата против COVID в настоящее время достаточно убедительны, чтобы оправдать проведение более масштабного РКИ.
Рекомендации
Ли ГЛ и др. Тенофовир дизопроксил фумарат и коронавирусная инфекция 2019 года у мужчин с ВИЧ. СПИД 36:1689-1696. 2022.
