Екатерина Кон/
Наличие мутации, вызывающей устойчивость к ламивудину и эмтрицитабину, не увеличивало риск повторного заражения вирусом у подавляющего большинства людей с ВИЧ, которые перешли на двухкомпонентную терапию долутегравиром/ламивудином при подавлении вирусной активности, сообщают французские исследователи в журнале глобальной устойчивости к противомикробным препаратам.
Но исследователи говорят, что они обеспокоены риском повторного заражения вирусом у группы людей с резистентностью к ламивудину или эмтрицитабину – у тех, у кого вирусная активность была подавлена лишь на короткое время, прежде чем перейти на лечение двумя препаратами, содержащими ламивудин.
Вопрос о том, безопасно ли переходить на лечение двумя препаратами, содержащими ламивудин (3TC) или эмтрицитабин (FTC), актуален для многих людей с ВИЧ, которые столкнулись с неэффективностью режима, включавшего один из этих широко используемых антиретровирусных препаратов. Когда схемы лечения, содержащие любой из этих препаратов, оказываются неэффективными, первой появляющейся мутацией устойчивости обычно является мутация M184V, которая вызывает высокую устойчивость к ламивудину и эмтрицитабину.
Лечение тремя препаратами, содержащими ингибитор интегразы (долутегравир или биктегравир), достаточно эффективно для подавления ВИЧ при наличии мутации M184V, даже если в схему лечения входит ламивудин или эмтрицитабин.
Отказ от третьего препарата может быть привлекательным, поскольку это может свести к минимуму риск любых долгосрочных побочных эффектов, связанных с третьим препаратом, обычно абакавиром (сердечно-сосудистые заболевания), тенофовиром дизопроксилфумаратом (истончение костей или снижение функции почек) или тенофовиром алафенамидом (увеличение веса).
Но были высказаны опасения по поводу риска отказа от третьего препарата в схеме лечения и перехода на долутегравир/ламивудин (Dovato). Некоторые исследователи утверждают, что при наличии мутации M184V ламивудин может не оказывать достаточного противовирусного действия, в результате чего люди, получающие долутегравир в качестве монотерапии, подвергаются более высокому риску неудачи лечения. Люди с серьезными мутациями, связанными с резистентностью, были исключены из клинических испытаний, которые привели к лицензированию долутегравира/ламивудина.
Чтобы разобраться в этом вопросе, исследователи провели исследование LAMRES, в котором изучался риск повторного заражения вирусом после перехода на долутегравир и ламивудин у людей с мутацией M184V или без нее.
В ходе исследования были проанализированы вирусологические исходы у людей, которые перешли на долутегравир/ламивудин с полностью сниженной вирусной нагрузкой и которые прошли по крайней мере один тест на резистентность до перехода на другое лечение. В ретроспективный анализ были включены 712 человек, проходивших лечение в клиниках Франции, Италии и Испании.
Участниками исследования были преимущественно мужчины (77%), которые принимали антиретровирусную терапию в среднем в течение семи лет, а 52% имели вирусологическую супрессию в течение как минимум пяти лет. Почти все (707 из 712) ранее принимали ламивудин или эмтрицитабин, а 30% – долутегравир.
У шестидесяти (8,4%) пациентов мутация M184V была выявлена по крайней мере в одном предыдущем тесте на резистентность. В одиннадцати случаях мутация была обнаружена только в ДНК ВИЧ, а не в реплицирующемся вирусе.
Участники с мутацией M184V с большей вероятностью имели в анамнезе количество CD4 ниже 200 (запущенный ВИЧ) (58% против 30% без M184V), более длительный анамнез лечения (20 лет против 7 лет без M184V), большее количество неудачных эпизодов лечения (3 против 0) и большее количество предыдущих схем лечения (10 против 3) (все при р< 0,001).
В этом исследовании вирусный отскок определялся как два последовательных измерения вирусной нагрузки выше 50 копий/мл. Не было выявлено статистически значимой разницы в риске вирусного отскока между людьми с мутацией M184V и теми, у кого ее не было, через один, два или три года после перехода на лечение двумя препаратами. Через три года после перехода вероятность повторного заражения вирусом составила 11,9% у пациентов с M184V по сравнению с 6,3% у пациентов без него (р=0,206). Когда исследователи использовали более строгие определения вирусного отскока (более 200 копий/мл или 1000 копий/мл), они по-прежнему не обнаружили связи между M184V и более высоким риском вирусного отскока.
Когда исследователи распределили участников по наличию мутации M184V и продолжительности вирусной супрессии между обнаружением мутации M184V и переходом на двойную терапию, они обнаружили, что у людей с мутацией M184V, у которых вирусная супрессия была менее трех с половиной лет до перехода, вероятность заражения была значительно выше, чем у людей с мутацией M184V. у пациентов с M184V и более длительной вирусной супрессией в течение трех лет после перехода наблюдался рецидив вируса (22,7% против 7,8%, р =0,007).
Но после корректировки на переменные, которые были значимыми при однофакторном анализе (категория ВИЧ-инфицированности, национальность, этническая принадлежность, пиковая вирусная нагрузка, предшествующая неэффективность ингибитора интегразы), продолжительность подавления вирусной нагрузки до перехода перестала быть значимой, и единственными факторами, связанными с восстановлением, были пиковая вирусная нагрузка выше 100 000 копий/мл. и категория подверженности ВИЧ (гетеросексуальное или инъекционное употребление наркотиков). Однако исследователи говорят, что они не могут исключить предвзятости в выборе типа лечения, назначаемого отдельным лицам, на основе таких характеристик, как употребление наркотиков. Они отмечают, что в трех других исследованиях было отмечено, что более короткий период подавления ВИЧ-инфекции до перехода на двойную терапию связан с более высоким риском повторного заражения вирусом.
После повторного заражения вирусом у 18 из 39 человек возобновилось подавление ВИЧ-инфекции без изменения лечения. В большинстве случаев вирусный отскок был настолько незначительным, что тестирование на генотипическую устойчивость было невозможно, и только восемь человек прошли тестирование на устойчивость после отскока. Только в одном образце была обнаружена мутация M184V, а в одном – устойчивость к ингибиторам интегразы.
“Эффект кратковременной вирусологической супрессии у лиц с M184V в прошлом остается тревожным и требует подтверждения в специальных клинических испытаниях”, – заключают исследователи. Они предполагают, что более короткий период вирусной супрессии перед переходом на двойную терапию может не дать времени для уменьшения количества вирусов, несущих мутацию M184V, в резервуаре ВИЧ-инфицированных клеток в процессе лечения. Увеличение количества вирусов с мутацией M184V может повысить риск повторного заражения вирусом.
Рекомендации
Санторо М.М. и др. Вирусологическая эффективность перехода на DTG плюс 3TC в ретроспективной наблюдательной когорте пациентов с подавленным течением ВИЧ-1 с перенесенным M184V или без него: исследование LAMRES. Журнал глобальной устойчивости к противомикробным препаратам, 31: 52-62, 2022.
