Каран Бунджан/Shutterstock.com
Подробный анализ ВИЧ-инфекций, описанных в HPTN 084, исследовании, в котором сравнивается эффективность инъекционной и пероральной предконтактной профилактики ВИЧ (PrEP) у женщин-цисгендеров, был опубликован в журнале инфекционных заболеваний. О главных результатах стало известно в ноябре 2020 года, когда исследование было досрочно прекращено из-за явно более высокой эффективности инъекций.
Публикация следует по пятам за подробными результатами рандомизированного и открытого этапов сопутствующего исследования HPTN 083 на геях, бисексуальных мужчинах и транс-женщинах, о которых было объявлено на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям в прошлом месяце.
Данные показывают, что для женщин из стран снг инъекционный препарат ДКП более эффективен, чем пероральный, поскольку его легче применять, чем таблетки.
Но это также говорит о том, что он может быть и более эффективным по своей сути. Отчасти это объясняется тем, что концентрация препарата во влагалищных тканях требует более строгого соблюдения – порядка шести–семи доз в неделю, – чем в тканях прямой кишки, где достаточно четырех доз в неделю. Таким образом, недостаточно строгое соблюдение режима приема таблеток создает большую проблему для вагинального секса.
Но дело также в том, что, в то время как в HPTN 083 было несколько необъяснимых “прорывных” инфекций у людей, которые, по-видимому, принимали адекватные дозы лекарств и хорошо соблюдали режим приема каботегравира, в HPTN 084 подобных случаев не было.
Конечным результатом этого исследования является то, что инъекционный препарат ДКП оказался на 92% эффективнее, чем пероральный. Такой убедительный результат может повысить необходимость его быстрой доступности для женщин во всем мире.
Подробнее о результатах
Мы уже знаем, что более высокая эффективность инъекционного препарата PrEP была еще более выражена в исследовании HPTN 084 (исследование для женщин), чем в исследовании HPTN 083 (в котором участвовали геи, бисексуалы и транс-женщины). Последнее исследование показало, что при приеме инъекционного каботегравира было предотвращено на 66% больше случаев заражения ВИЧ, чем при приеме ежедневных таблеток тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина (TDF/FTC). Но в HPTN 084 изначально было объявлено, что инъекции прекратились еще на 88%.
Обновленные результаты теперь показывают, что одна из четырех случаев ВИЧ-инфекции у женщин, получавших инъекции каботегравира, произошла до того, как они включились в исследование, поэтому не может быть засчитана как инфекция, получавшая каботегравир. Кроме того, была обнаружена еще одна инфекция у женщин, получавших TDF/FTC, общее число которых составило 36. Это говорит о том, что инъекции были на 92% эффективнее, чем таблетки.
Эта эффективность в значительной степени была обусловлена приверженностью лечению. Когда у участниц, принимавших TDF/FTC перорально, были взяты образцы крови для оценки приверженности, было обнаружено, что у 74% женщин в группе HPTN 083 были уровни, соответствующие хорошей приверженности, по сравнению с максимумом у 46% женщин в группе HPTN 084 (уровни внутри клеток свидетельствовали о еще более низкой приверженности).
Уровень препарата у женщин, получавших инъекции каботегравира, измерялся по-разному, но 93% инъекций были сделаны либо вовремя, либо с опозданием не более чем на две недели, что использовалось в качестве косвенного показателя достаточного уровня препарата.
В исследовании HPTN 084 приняли участие 3224 цисгендерные женщины из семи африканских стран – Ботсваны, Зимбабве, Эсватини, Кении, Малави, Уганды и Южной Африки. Описание исследования можно найти здесь. Как и в случае с HPTN 083, все началось с пятинедельного приема таблеток в качестве меры предосторожности. Затем испытуемые принимали либо инъекции каботегравира (один раз в два месяца после второй инъекции) в сочетании с таблетками плацебо, либо ежедневно принимали таблетки TDF/FTC в сочетании с фиктивными инъекциями.
Инфекции, вызванные TDF/FTC
У женщин, получавших TDF/FTC, было зарегистрировано 36 инфекций. Во всех случаях, кроме одного, уровень препарата в плазме крови свидетельствовал о том, что женщины не принимали никаких таблеток или принимали очень мало. Была зафиксирована одна ВИЧ-инфекция у женщины, у которой уровень приема препарата был чуть ниже 40 нанограммов на миллилитр (нг/мл), что считалось порогом эффективности, но уровни, принимаемые как до, так и после заражения, свидетельствовали о непоследовательной приверженности.
Она также была участницей, у которой был самый большой промежуток времени между выявлением инфекции во время рутинного тестирования на антигены/антитела (ag/ab) в местной клинике и фактической датой заражения, определенной с помощью чувствительного ретроспективного анализа РНК в исследовательском центре. Ее первый положительный результат на РНК с вирусной нагрузкой 71 на ВИЧ был получен за 11,7 недель до получения положительного результата ag/ab, и она дважды посещала клинику, где вирус не был обнаружен.
Также было установлено, что у семи других женщин были положительные результаты теста на РНК до того, как у них был получен положительный результат ag/ab. В это число входили еще три женщины, у которых ВИЧ не был обнаружен во время предыдущего ознакомительного визита. У трех женщин также изначально был выявлен очень низкий уровень РНК ВИЧ. Эти результаты подтверждают фактические данные, собранные в ходе исследования HPTN 083 и других исследований PrEP, о том, что, хотя неоптимального соблюдения режима PrEP может быть недостаточно для профилактики ВИЧ, это может привести к “притуплению” ВИЧ-инфекции, которую трудно обнаружить.
Инфекции, получавшие каботегравир
Что касается четырех случаев инфицирования, выявленных у женщин, получавших каботегравир: в одном случае в конечном итоге было установлено, что участница была инфицирована ВИЧ на момент участия в исследовании. На момент пятой инъекции был длительный промежуток времени – 32 недели – между ее включением в исследование и положительным результатом ag/ab. Ретроспективный анализ РНК в конечном итоге показал, что она была инфицирована изначально, но с очень низкой вирусной нагрузкой в 21 копию. Ее вирусная нагрузка возросла до 6500 копий во время первой инъекции препарата PrEP, но затем оказалось, что каботегравир подавил ее ВИЧ, и вирус снова не поддавался обнаружению.
Две женщины, получавшие каботегравир, на самом деле никогда не принимали этот препарат. Одна из них пришла на первую инъекцию после первого визита с опозданием на семь недель и не приняла “вводные” таблетки каботегравира. На тот момент у нее был положительный результат теста на ВИЧ. Другая пациентка прекратила принимать каботегравир, когда забеременела вскоре после включения в исследование, и вместо этого ей назначили таблетки TDF/FTC, но затем она стала посещать занятия нерегулярно, и уровень приема препарата указывал на отсутствие или плохую приверженность к лечению. В итоге на 57-й неделе у нее был положительный результат теста на ВИЧ.
В результате осталась одна участница, которая, хотя и не принимала вводные таблетки, получила девять инъекций каботегравира. Однако до того, как у нее был получен положительный результат на ВИЧ, она пропустила одну инъекцию, и на момент получения положительного результата уровень препарата в плазме крови составлял около 250 мкг на миллилитр, что составляет менее четверти от уровня, который считается обеспечивающим полную защиту. (Средний период полувыведения каботегравира для инъекций – время, необходимое для снижения его уровня на 50%, – составляет 8,6 недели.)
Примечательно, что, в отличие от некоторых участников HPTN 083, ни у кого из участников HPTN 084, у кого был положительный результат теста на ВИЧ, не развилась лекарственная устойчивость к каботегравиру или его классу, и только у одной женщины, принимавшей TDF/FTC, была мутация устойчивости M184V к эмтрицитабину. Однако у девяти женщин была выявлена устойчивость к ненуклеозидным препаратам (НИОТ), что свидетельствует о том, что это распространено среди людей с ВИЧ в Африке.
Выводы и дальнейшие шаги
Исследователи под руководством профессора Сьюзан Эшлеман и ее коллег из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе отмечают: “В исследовании HPTN 084 ни одна из цисгендерных женщин, получавших каботегравир, не заразилась ВИЧ-инфекцией во время своевременных инъекций. В отличие от этого, в исследовании HPTN 083 четверо участников, у которых был случай заражения в группе каботегравира, были инфицированы, несмотря на своевременные инъекции с ожидаемой концентрацией препарата.”
HPTN 084 продолжает открытое исследование, в ходе которого всем участникам будут предложены инъекции каботегравира. Если бы в рандомизированном исследовании было доступно тестирование на РНК ВИЧ, все инфекции, при которых между заражением и положительным результатом теста на ag/ab была задержка, были бы выявлены раньше, поэтому тестирование на РНК будет проводиться ежемесячно в рамках открытого исследования. Однако, поскольку рутинное тестирование на РНК было бы более дорогостоящим, это делается с целью расчета его экономической эффективности при повседневном использовании.
Рекомендации
Эшлеман С. А. и др. Характеристика случаев заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) у женщин, получавших инъекционный каботегравир или тенофовир дизопроксилфумарат/эмтрицитабин для профилактики ВИЧ: HPTN 084. Журнал инфекционных заболеваний, первая онлайн-публикация, 18 марта 2022 года.
