Слайд из презентации доктора Мэтьюса на CROI 2021. Срок службы имплантата islatravir составляет более года
Как стало известно вчера на виртуальной конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI), новая рецептура препарата ислатравир в виде небольшого съемного имплантата должна обеспечить достаточное количество препарата для проведения подготовительной терапии или в составе комбинированной антиретровирусной терапии в течение более чем года.
Это исследование аналогично исследованию, представленному в 2019 году тем же исследователем, доктором Рэндольфом Мэтьюзом из Merck, компании, разрабатывающей ислатравир. Он сказал, что необходимо провести второе исследование уровня лекарственного обеспечения и безопасности первой фазы, поскольку новая рецептура имплантата – это то, что теперь будет включено в исследование второй фазы: предыдущее было всего лишь экспериментальной проверкой концепции.
Основное отличие новой рецептуры заключается в том, что она содержит небольшое количество нетоксичного металлического элемента бария, как и контрацептивные имплантаты, такие как Nexplanon. Барий непрозрачен для рентгеновских лучей и поэтому используется в качестве контрастного вещества при рентгенографии кишечника. Имплантаты, подобные планируемому, иногда могут “мигрировать” в сторону от своего первоначального местоположения, и их может потребоваться обнаружить и удалить.
Новая рецептура имплантата содержит немного меньше лекарственного средства, чем имплантаты, протестированные два года назад. В этом исследовании имплантаты содержали в общей сложности 54 мг эфира или 62 мг лекарственного средства. В новом исследовании были использованы три дозы: 48 мг, 52 мг и 56 мг.
На той же конференции доктор Мунджал Патель (Munjal Patel) из Merck заявил, что для профилактики ВИЧ-инфекции более чем достаточно 0,05 пикомолей препарата на миллион циркулирующих иммунных клеток-Т-лимфоцитов (0,05 пмоль/106 клеток). Этот уровень был определен на основе анализа результатов трех различных исследований: одного из добровольцев, получавших ислатравир, у которых были извлечены лимфоциты, а затем подверглись воздействию ВИЧ в лабораторных условиях; другого, в ходе которого обезьяны подверглись воздействию искусственного вируса ВИЧ, адаптированного к обезьянам; и одного из первоначальных исследований, в ходе которых способность ислатравира ингибировать Репликацию ВИЧ в клетках измеряли непосредственно.
Результаты этих исследований показали, что уровень 0,05 пмоль/106 клеток был соответственно в пять раз, в 1,6 раза и в 2,5 раза выше уровня, необходимого для предотвращения ВИЧ-инфекции у людей с самым низким содержанием наркотиков.
В ходе последнего исследования I фазы 24 добровольцам были установлены имплантаты ислатравира (по восемь добровольцев на каждую из трех доз), а 12 добровольцам – имплантаты плацебо, не содержащие лекарственного средства. Добровольцы сохраняли имплантаты в течение трех месяцев, после чего их удалили.
После удаления внутриклеточный период полувыведения оставшегося в организме ислатравира (скорость, с которой он снижался) составил 198 часов, что означает, что через 8,5 дней осталось вдвое меньше препарата, чем при удалении имплантата, а чуть более чем через месяц – на одну восьмую больше.. Этот период внутриклеточного полувыведения примерно такой же, как у ислатравира, принимаемого перорально.
При приеме двух меньших доз концентрация препарата превышала 0,05 пмоль/106 клеток в течение не более двух недель, но при приеме самой большой дозы она сохранялась в течение одного-двух месяцев. Мэтьюз сказал, что это не создает такой же проблемы “длинного хвоста” стойкости в организме, как при введении инъекционного каботегравира, поскольку может возникнуть возможная резистентность, если люди были инфицированы ВИЧ в период снижения уровня препарата. Фактически, наблюдаемый период полувыведения был не больше, чем у внутриклеточного тенофовира, когда в клетках достигался стабильный уровень препарата.
Побочные эффекты были частыми, но почти все они были легкими. У половины добровольцев, которым вводили плацебо-имплантаты, наблюдались побочные эффекты, в то время как у двух третей добровольцев, которым вводили имплантаты, содержащие ислатравир, они наблюдались. Они включали покраснение, боль или зуд в месте установки имплантата, а также уплотнение тканей вокруг имплантата. Было зарегистрировано три случая побочных эффектов, которые были классифицированы как умеренные, а не легкие: два покраснения и один зуд. Не было побочных эффектов, которые были бы классифицированы как серьезные, и не было случаев прекращения приема препарата из-за побочных эффектов.
Очевидно, что это исследование не может продемонстрировать реальные уровни препарата после установки имплантата в течение года, но прогнозы этого трехмесячного исследования показывают, что через год средний уровень препарата у людей, использующих его, все еще будет в 3-4 раза превышать уровень 0,05 пмоль/106 клеток. У всех, кроме 2,5% пользователей, этот показатель должен быть более чем на 20% выше этого уровня. Однако это всего лишь модели, и одна из причин, по которой необходимо провести исследование второго этапа, заключается в том, чтобы выяснить, соответствуют ли реальные показатели прогнозируемым.
Мэтьюз сказал, что запланированное исследование второй фазы будет очень похоже на исследование ислатравира, принимаемого в виде таблеток раз в месяц, результаты которого были представлены на конференции HIVR4P в прошлом месяце. Как и в случае с этим исследованием, оно будет проводиться среди людей с низким риском заражения ВИЧ, поскольку главный вопрос, на который Merck хочет ответить, заключается в том, действительно ли уровни dug будут сохраняться в течение более года на достаточно высоком уровне для предотвращения заражения ВИЧ.
После конференции, 15 марта, Gilead и Merck объявили о сотрудничестве в целях совместной разработки комбинаций ленакапавира и ислатравира длительного действия для лечения ВИЧ.
Рекомендации
Мэтьюз Р. и др. Предполагается, что имплантаты islatravir следующего поколения обеспечат ежегодную профилактику ВИЧ. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы 88, 2021 г.
Патель М. и др. Пороговые значения и подбор дозы Ислатравира ПК для ежемесячного перорального приема препарата для профилактики ВИЧ-1. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы 87, 2021 г.
Загрузите электронную книгу с тезисами с веб-сайта конференции.
