Капсид-ингибитор ВИЧ-инфекции предлагает новый вариант лечения для людей с высокой устойчивостью к ВИЧ

Репост статьи

Профессор Сорана Сигал-Маурер (справа) представляет CROI 2021.

Согласно исследованию, представленному вчера на виртуальной конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2021), ленакапавир, экспериментальный капсид-ингибитор ВИЧ, привел к быстрому снижению вирусной нагрузки у людей с множественной лекарственной устойчивостью, получавших высокий опыт лечения.

Более того, длительный период полувыведения ленакапавира в организме позволяет предположить, что он может стать компонентом антиретровирусных препаратов длительного действия, принимаемых каждые шесть месяцев, или использоваться отдельно в качестве препарата длительного действия PrEP (регулярного лекарственного средства для профилактики ВИЧ-инфекции).

Ленакапавир (ранее известный как GS-6207), разработанный компанией Gilead Sciences, разрушает капсид ВИЧ – конусообразную оболочку, которая окружает вирусный генетический материал и необходимые ферменты. Лабораторные исследования показали, что он влияет на несколько этапов жизненного цикла ВИЧ. Поскольку он действует не так, как существующие препараты, он остается активным в отношении вирусов, которые выработали устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов. Предыдущие исследования показали, что однократная доза приводила к поддержанию концентрации препарата в течение нескольких месяцев.

На прошлогодней конференции CROI исследователи сообщили о результатах небольшого исследования Ib фазы, показавшего, что однократная доза ленакапавира, применяемая в качестве монотерапии, снижала вирусную нагрузку более чем на 2 логарифма10 у людей, которые проходили курс лечения, но не принимали антиретровирусные препараты более года.

На встрече этого года профессор Сорана Сигал-Маурер из Нью-Йоркской пресвитерианской больницы Квинс представила результаты исследования CAPELLA II/III фазы, в котором приняли участие 72 человека с резистентностью по крайней мере к двум препаратам из трех из четырех основных классов антиретровирусных препаратов. Около 75% из них составляли мужчины, средний возраст – 52 года. В настоящее время они получали антиретровирусную терапию, но не смогли поддерживать вирусную супрессию; средняя исходная вирусная нагрузка превышала 4 log10. Примерно у двух третей пациентов наблюдалась выраженная иммуносупрессия с количеством CD4 ниже 200.

Первые 36 участников были рандомизированы для добавления либо перорального приема ленакапавира, либо плацебо к их неэффективному режиму лечения в течение 14 дней. В течение этого периода ленакапавир, по сути, применялся в качестве монотерапии. Затем всем желающим был предложен ленакапавир в виде подкожных инъекций без рецепта каждые шесть месяцев плюс оптимизированный фоновый режим, выбранный после тестирования на резистентность. Еще 36 человек из нерандомизированной когорты с самого начала получали ленакапавир плюс оптимизированный фоновый режим, начиная с 14-дневного приема внутрь, а затем переходили на инъекции.

В конце начального 14-дневного периода у 88% участников в группе ленакапавира наблюдалось снижение вирусной нагрузки по меньшей мере на 0,5 log10 по сравнению всего с 17% участников в группе плацебо. У людей, получавших ленакапавир, наблюдалось значительно большее среднее изменение вирусной нагрузки по сравнению с пациентами из группы плацебо (-1,93 против -0,29 log10).

По состоянию на конец февраля все 72 участника получали по крайней мере одну инъекцию ленакапавира в течение шести месяцев, 26 – вторую инъекцию и двое – третью инъекцию. Из 26 участников, наблюдавшихся в течение 26 недель, у 19 (73%) была достигнута вирусная супрессия (ниже 50). На тот момент количество CD4 увеличилось в среднем на 72.

У двух участников развились капсидные мутации, которые обусловили высокий уровень резистентности к ленакапавиру; однако характерная мутация M66I, по-видимому, ухудшает способность вируса к репликации. Один из этих пациентов смог подавить вирус без изменения режима приема, в то время как другой, у которого не было полностью активных препаратов, добился этого после корректировки режима приема.

Ленакапавир в целом был безопасен и хорошо переносился без каких-либо серьезных побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Почти у половины участников были реакции в месте инъекции, включая припухлость, покраснение, узелки и боль. В основном они были легкими и проходили в течение нескольких дней, но у некоторых небольшие узелки сохранялись несколько месяцев. Примерно у 30% пациентов наблюдались серьезные лабораторные отклонения, включая низкий клиренс креатинина (признак нарушения функции почек) и повышенный уровень глюкозы в крови, но они были временными или были связаны с сахарным диабетом. Никто не прекратил лечение из-за нежелательных явлений.

В аналогичном исследовании доктор Джастин Лутц из Gilead и его коллеги оценили лекарственное взаимодействие между пероральным приемом ленакапавира и другими лекарственными препаратами. Результаты показали, что ленакапавир можно применять с сильными ингибиторами метаболизма CYP3A и P-гликопротеинов, но не следует применять с мощными индукторами CYP3A и P-гликопротеинов или ингибиторами UGT1A1. В целом, заключили исследователи, ленакапавир обладает “ограниченным потенциалом лекарственного взаимодействия”.

Основываясь на этих результатах, исследователи пришли к выводу, что ленакапавир может стать важным средством для людей с множественной лекарственной устойчивостью ВИЧ, которые уже имеют большой опыт лечения. Результаты “действительно обнадеживающие”, – сказал Сигал-Маурер журналистам на пресс-конференции.

Ленакапавир потенциально может быть использован в качестве компонента комплексной схемы лечения длительного действия, но в настоящее время нет других антиретровирусных препаратов, которые можно было бы назначать с такими длительными интервалами. Сегал-Маурер отказался комментировать возможные варианты применения ленакапавира. Одним из вариантов может стать имплантат ислатравира, который поддерживает уровень препарата в течение года, а компания Gilead недавно получила лицензию на набор широко нейтрализующих антител против ВИЧ, которые потенциально могут быть использованы для лечения и профилактики длительного действия.

(После конференции, 15 марта, Gilead и Merck объявили о сотрудничестве в целях совместной разработки комбинаций ленакапавира и ислатравира длительного действия для лечения ВИЧ).

PrEP длительного действия проще, поскольку для профилактики ВИЧ-инфекции достаточно одного препарата.

В ходе другой презентации в CROI доктор Елена Бекерман из Gilead и ее коллеги сообщили, что однократная инъекция GS-CA1 – препарата, аналогичного ленакапавиру, который активен как против ВИЧ, так и против его обезьяноподобного родственника SIV, – частично защитила макак, неоднократно подвергавшихся воздействию SHIV (гибридного вируса ВИЧ/SIV). В то время как все восемь обезьян в группе плацебо были инфицированы после 15 инъекций SHIV, пять из восьми животных, получивших более высокую дозу GS-CA1, были защищены, что, по словам Бекермана, представляет собой снижение риска на 96%.

Как сообщил доктор Моупали Дас (Moupali Das), также из Gilead, на недавней конференции по исследованиям в области профилактики ВИЧ, инъекции ленакапавира для PrEP будут оцениваться в ходе двух клинических испытаний дважды в год. Группа, принимающая ленакапавир, будет включена в исследование по профилактике ВИЧ среди женщин, в рамках которого проводится оценка ежедневной пероральной подготовки с использованием тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина (Truvada) или тенофовира алафенамида/эмтрицитабина (Descovy) для девочек-подростков и молодых женщин в странах Африки к югу от Сахары. В другом запланированном исследовании будет проведено сравнение ежедневного приема внутрь препарата PrEP и шестимесячных инъекций ленакапавира у цисгендерных мужчин, трансгендерных женщин и транс-мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами в Соединенных Штатах и Южной Африке.

Рекомендации

Сигал-Маурер С. и др. Мощная противовирусная активность ленакапавира во 2/3 фазе лечения у людей с тяжелой формой АРВТ. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы 127, 2021.

Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:

Segal-Maurer S. и соавт. Ингибирование капсида ленакапавиром при инфекции ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью. Медицинский журнал Новой Англии, 386: 1793-1803, май 2022 г.

DOI: 10.1056/NEJMoa2115542

Бегли Р. и др. (Лутц Дж., докладчик) Клиническая оценка лекарственного взаимодействия при приеме ленакапавира внутрь и пробных препаратов. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, реферат 89, 2021 г.

Бекерман Э. и др. Капсидный ингибитор ВИЧ длительного действия, эффективный в качестве препарата для лечения макак-резусов. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы 717, 2021.

Загрузите электронную книгу с тезисами с веб-сайта конференции.

Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:

Vidal С. и др. Капсид-ингибитор длительного действия защищает макак от повторных проблем с заточкой. Nature, 601: 612-616, 2022.

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04279-4

Список литературы

Источник статьи

Эта статья не проверялась в соответствии с редакционным процессом и политикой HIVDAILY.
Информация размещена для ознакомления, as is (как есть)

Репост статьи

Архив AIDSMAP