Сэй Ху на выставке CROI 2019. Фото Лиз Хайлейман.
Согласно результатам двух рандомизированных исследований, представленных на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019) в Сиэтле, лечение ралтегравиром (Isentress) или долутегравиром (Tivicay, также в Triumeq) на основе ингибиторов интегразы снижает вирусную нагрузку быстрее, чем эфавиренз, если оно было начато во время беременности.
Исследователи, участвовавшие в исследовании ралтегравира, говорят, что их результаты подтверждают необходимость применения антиретровирусной терапии на основе ралтегравира во время беременности, особенно для женщин, которые начинают лечение на поздних сроках беременности.
Профессор Сэй Ху из Ливерпульского университета сказал, что результаты исследования долутегравира DOLPHIN-2, начатого на поздних сроках беременности, свидетельствуют о том, что долутегравир – это препарат, который может быть использован в ситуации высокого риска передачи инфекции от матери ребенку.
Многие женщины с ВИЧ узнают о своем ВИЧ-статусе, когда проходят тестирование во время беременности, часто после первого триместра. Быстрое снижение вирусной нагрузки во время беременности имеет важное значение для достижения неопределяемой вирусной нагрузки во время родов. Неопределяемая вирусная нагрузка при родоразрешении увеличивает вероятность того, что ВИЧ не будет передан во время родов.
Но для достижения неопределяемой вирусной нагрузки при родоразрешении требуется своевременная диагностика ВИЧ и начало лечения для подавления вирусной нагрузки. В Южной Африке пятая часть беременных женщин начинает лечение в третьем триместре беременности (начиная с 24-й недели).
Ингибиторы интегразы снижают вирусную нагрузку быстрее, чем другие антиретровирусные препараты, поэтому можно ожидать, что комбинация, включающая ингибитор интегразы, увеличит вероятность подавления вирусной активности к моменту родов у женщин, которые начинают антиретровирусное лечение во время беременности.
Однако безопасность и эффективность лечения ингибиторами интегразы во время беременности ранее не проверялись в рамках рандомизированного исследования.
Поскольку лечение на основе ингибиторов интегразы становится стандартом лечения во многих странах, важно знать, является ли ингибитор интегразы более эффективным средством подавления вирусной нагрузки во время беременности, чем эфавиренз (рекомендуемый в настоящее время стандарт лечения беременных женщин).
Безопасность также вызывает серьезную озабоченность. Хотя ингибиторы интегразы использовались для лечения десятков тысяч людей, имеется мало данных об их применении у беременных женщин, особенно из рандомизированных исследований.
Предварительные данные обсервационного исследования, проведенного в Ботсване, показали повышенный риск развития дефектов нервной трубки у младенцев, получавших долутегравир в первые 12 недель беременности. Плод подвержен врожденным дефектам из-за воздействия лекарств в течение первых 12 недель беременности по мере формирования органов и тканей. На более поздних сроках беременности (после 12-й недели) воздействие лекарств может повлиять на рост ребенка, привести к преждевременным родам или вызвать побочные эффекты у матери.
АРТ на основе ралтегравира была начата во время беременности
В исследовании NICHD P1081 были рандомизированы женщины, ранее не получавшие лечения, которые начали антретровирусную терапию (АРТ) на поздних сроках беременности (после 20-й недели) для получения АРТ на основе ралтегравира или эфавиренза.
Исследование проводилось в Южной Америке, Африке, Таиланде и Соединенных Штатах в период с 2013 по 2018 год. В нем приняли участие 408 женщин, из которых 307 на момент начала исследования не имели генотипической устойчивости ни к одному из исследуемых препаратов. В исследовании приняло участие четное число женщин, которые начали лечение в период между 20 и 28 неделями беременности, и женщин, которые начали лечение в период между 28 и 37 неделями беременности.
Исследуемая популяция состояла преимущественно из испаноязычных (53%) и чернокожих (36%) с медианной вирусной нагрузкой на момент начала исследования 3,9 log10 копий/мл (чуть менее 8000 копий/мл). Средний срок беременности на момент начала исследования составлял 29,6 недель.
В первичный анализ были включены 307 женщин без генотипической резистентности. В этой популяции значительно больше женщин, рандомизированных на прием ралтегравира, имели неопределяемую вирусную нагрузку ниже 200 копий/мл при родоразрешении (94% против 84%, p < 0,001), и эта связь была наиболее выраженной у женщин, которые начали лечение после 28 недели (93% против 71%). Уровень подавления вирусной нагрузки не отличался во время родов у женщин, начавших лечение до 28-й недели.
Когда исследователи изучили реакцию в зависимости от скорости снижения вирусной нагрузки и стойкости терапии, стало ясно, что достижение очень быстрого снижения вирусной нагрузки и продолжение лечения до родов наиболее сильно различаются между ралтегравиром и эфавирензом.
У девяноста двух процентов женщин, рандомизированных на прием ралтегравира, было достигнуто либо снижение вирусной нагрузки на 2 недели, либо снижение вирусной нагрузки ниже 200 копий/мл на 2-й неделе и поддержание вирусной нагрузки ниже 1000 копий/мл на всех этапах после 4-й недели, и они продолжали принимать исследуемый препарат до момента родов. Для сравнения, только 64% женщин, рандомизированных на прием эфавиренца, достигли всех этих результатов. Разница была наиболее выражена в быстром снижении вирусной нагрузки; 93% женщин, получавших ралтегравир, достигли либо снижения вирусной нагрузки в 2 раза, либо снижения вирусной нагрузки ниже 200 копий/мл на 2-й неделе, по сравнению с 69% женщин, получавших эфавиренз.
Среднее время подавления вирусной активности ниже 200 копий/мл составило 8 дней у женщин, получавших ралтегравир, и 15 дней у женщин, получавших эфавиренз.
Между двумя группами исследования не было выявлено различий в каких-либо неблагоприятных исходах для матери или младенца, включая мертворождение, преждевременные роды или побочные эффекты у матери 3-й или 4-й степени тяжести. У шести младенцев, получавших эфавиренз, и у одного ребенка, получавшего ралтегравир, после родов был выявлен положительный результат ПЦР-анализа на ВИЧ; все они родились у матерей, которые поступили на 28-ю неделю беременности или позже.
АРТ на основе долутегравира была начата на поздних сроках беременности
В исследовании DOLPHIN-2 женщины, ранее не получавшие лечения и начавшие АРТ с 28-й недели беременности, были рандомизированы для получения АРТ на основе долутегравира или эфавиренза.
В исследовании приняли участие 268 женщин, из которых 237 были оценены на предмет эффективности. Не было выявлено существенной разницы ни в исходной вирусной нагрузке (4,5 log10 копий/мл), ни в медиане срока беременности (31 неделя), ни в средней продолжительности АРТ до родов (52 дня долутегравир, 59 дней эфавиренз).
При родоразрешении значительно большая доля женщин, получавших долутегравир, имели вирусную нагрузку ниже 50 копий/мл (первичный результат) (73,8% против 42,6%, p < 0,0001). У женщин, получавших долутегравир, вероятность того, что вирусная нагрузка не будет выявлена к моменту родов, была на 66% выше (скорректированный ОР 1,66, 9%% ДИ 1,32-2,09). Исходная вирусная нагрузка и неделя беременности на момент начала не влияли на результат, и долутегравир также превосходил эфавиренз при оценке доли женщин с вирусной нагрузкой ниже 1000 копий/мл на момент родов (93% против 83%).
Не было выявлено различий ни в частоте нежелательных явлений со стороны матери в двух группах исследования, ни в среднем сроке беременности на момент родов (39,9 недель), ни в преждевременных родах. Не было зарегистрировано дефектов нервной трубки и различий во врожденных аномалиях. Примерно у 10% младенцев были диагностированы послеродовые инфекции, и восемь младенцев умерли, что согласуется с плохими результатами, полученными в других исследованиях, в которых матери начинали антиретровирусное лечение на поздних сроках беременности.
В ходе этого исследования было зафиксировано три случая передачи ВИЧ от матери ребенку, все в группе, принимавшей долутегравир. Исследователи говорят, что, вероятно, эти случаи передачи произошли внутриутробно, а не во время родов.
Рекомендации
Мирочник М. и др. Рандомизированное исследование ралтегравир-АРТ и эфавиренз-АРТ, начатое во время беременности. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы докладов 39 фунтов стерлингов, 2019 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
João E и соавт. Сравнение ралтегравира и эфавиренца у беременных женщин с ВИЧ, не получавших антиретровирусных препаратов (NICHD P1081): открытое, рандомизированное, контролируемое исследование четвертой фазы. Журнал The Lancet о ВИЧ, 7: e322-e331, май 2020 г.
Кинту К. и др. Исследование эффективности терапии на основе долутегравира и эфавиренза, начатое на поздних сроках беременности: DOLPHIN-2. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы докладов, 2019, 40 фунтов стерлингов.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Кинту К. Долутегравир в сравнении с эфавирензом у женщин, начинающих терапию ВИЧ на поздних сроках беременности (DolPHIN-2): открытое рандомизированное контролируемое исследование. Журнал The Lancet о ВИЧ, 7: e332-e339, май 2020 года.
