Диаграмма из электронной презентации доктора Шинейд Делани-Моретлве.
Инъекции каботегравира каждые два месяца являются высокоэффективным методом доконтактной профилактики (PrEP) для женщин и могут быть даже более эффективными, чем сообщалось в предыдущем анализе, согласно исследованию, представленному на этой неделе на 11-й научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS 2021).
Каботегравир – это новый ингибитор интегразы от ViiV Healthcare. Инъекции каботегравира длительного действия в сочетании с рилпивирином одобрены для ежемесячного или раз в два месяца лечения ВИЧ (продаются как Vocabria plus Rekambys в Европе или Cabenuva в Соединенных Штатах), но они еще не одобрены для профилактики ВИЧ.
В исследовании HPTN 084 сравнивались безопасность и эффективность двухмесячных инъекций каботегравира и ежедневного перорального приема препарата ПрЕП с использованием тенофовира дизопроксилфумарата и эмтрицитабина (TDF/FTC; Truvada или генерических эквивалентов) у более чем 3000 сексуально активных цисгендерных женщин в возрасте от 18 до 45 лет в семи странах Африки к югу от Сахары..
Как сообщалось ранее, слепая фаза исследования была приостановлена в ноябре 2020 года после того, как промежуточные результаты показали, что у женщин, которым случайным образом назначались инъекции каботегравира, риск заражения ВИЧ был на 89% ниже по сравнению с теми, кто ежедневно принимал таблетки TDF/FTC. Среди женщин, случайным образом получавших каботегравир, было зарегистрировано всего четыре новых случая инфицирования по сравнению с 34 среди женщин, получавших TDF/FTC, что соответствует ежегодной заболеваемости в 0,21% в группе каботегравира против 1,79% в группе TDF/FTC.
Это самая высокая эффективность, когда-либо наблюдавшаяся в ходе испытаний препарата PrEP для женщин. Параллельное исследование HPTN 083 показало, что инъекции каботегравира также были на 66% эффективнее ежедневных таблеток TDF/FTC для геев, бисексуальных мужчин и трансгендерных женщин. Но в то время как ежедневная подготовка к приему внутрь дала отличные результаты у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, исследования показали, что для женщин она менее эффективна – в основном из–за недостаточной приверженности, – поэтому есть больше возможностей для улучшения.
Анализ распространения ВИЧ
Доктор Шинейд Делани-Моретлве (Sinead Delany-Moretlwe) из Университета Витватерсранда провела последующий анализ четырех случаев ВИЧ-инфекции, выявленных в группе каботегравира, и 36 случаев инфицирования (на два больше, чем первоначально сообщалось) в группе TDF/FTC HPTN 084.
Двум женщинам из группы, получавшей каботегравир, инъекции так и не были сделаны. Первая пациентка завершила подготовительный период к приему каботегравира внутрь, но не пришла на первую инъекцию, как было запланировано. Другая женщина перешла на пероральный прием TDF/FTC до того, как забеременела.
Третья женщина пропустила или отложила несколько инъекций и не получала инъекций в течение 16 недель, прежде чем у нее был положительный результат теста на 73-ю неделю после зачисления. У нее не было обнаружено признаков мутаций, вызывающих резистентность к ингибиторам интегразы, и она была успешно подключена к лечению.
Ретроспективное тестирование показало, что у четвертой женщины уже был ВИЧ на момент включения в исследование. Она прошла предварительную терапию каботегравиром перорально и получила пять инъекций каботегравира в достаточных дозах, прежде чем у нее был положительный результат теста. У нее также не было выявлено мутаций, свидетельствующих о резистентности к ингибиторам интегразы. По словам исследователей, прием каботегравира был связан со снижением или замедлением экспрессии антител и, следовательно, с задержкой постановки диагноза ВИЧ. То же явление наблюдалось и у мужчин в группе HTPN 083.
У всех женщин, заразившихся ВИЧ в группе TDF/FTC, за исключением одной, была плохая или непоследовательная приверженность к лечению, о чем свидетельствует количество таблеток и уровень тенофовира примерно в то время, когда у них был положительный результат теста. В восьми случаях выявление ВИЧ было отложено. У нескольких из этих женщин были признаки мутаций лекарственной устойчивости.
После переквалификации женщины, у которой уже был ВИЧ при поступлении, пересмотренный показатель заболеваемости составил 0,15% в группе каботегравира и 1,85% в группе TDF/FTC, что отражает снижение риска на 92%.
Моделирование эффективности каботегравира
По этическим соображениям, в исследованиях по профилактике необходимо сравнивать новые методы PrEP с наилучшим доступным вариантом, которым в настоящее время для женщин является ежедневный прием TDF/FTC. Однако математическое моделирование может быть использовано для сравнения эффективности с гипотетическим плацебо-контролем, полученным из предыдущих исследований. Это позволяет оценить ожидаемую частоту новых случаев заражения ВИЧ, если не были использованы биомедицинские методы профилактики.
Доктор Миа Мур из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле и ее коллеги использовали такое моделирование для сравнения новых случаев заражения ВИЧ среди женщин, получавших инъекционный каботегравир в HPTN 084, с “контрафактным” плацебо.
Чтобы оценить частоту случаев в гипотетической группе плацебо, исследователи использовали предыдущие данные о группе плацебо, полученные в ходе исследования VOICE, в ходе которого тестировались таблетки TDF/FTC и вагинальный гель тенофовир.
Они скорректировали оценки риска, используя ответы на опрос о рисках, разработанный для VOICE, в котором задавались вопросы о таких факторах, как возраст, семейное положение, финансовая поддержка со стороны основных партнеров, инфекции, передающиеся половым путем, и употребление алкоголя. Это было сделано потому, что HPTN 084 использовал ту же анкету для отбора группы, подверженной большему риску заражения ВИЧ. Кроме того, они учли уровень распространения ВИЧ и вирусную супрессию среди мужчин в местах проведения испытаний, поскольку это повлияло бы на риск заражения ВИЧ среди женщин.
Чтобы подтвердить правильность модели, они применили тот же метод к контрольным группам плацебо в тестах HPTN 035 (тестирование вагинального микробицида), FEM-PrEP (тестирование таблеток TDF/FTC), ASPIRE (тестирование вагинального кольца) и ECHO (тестирование того, влияют ли контрацептивы на заражение ВИЧ), которые проводились в Страны Африки к югу от Сахары в период с 2005 по 2019 год.
В целом, исследователи прогнозировали, что “контрфактическая” частота приема плацебо составит 2,2% в группе исследования HPTN 084. Сравнивая это с показателем заболеваемости в 0,2% в группе каботегравира (они не использовали пересмотренный показатель заболеваемости, полученный из анализа Делани-Моретлве), они подсчитали, что каботегравир для инъекций на 91% эффективнее в профилактике ВИЧ по сравнению с плацебо. Напротив, учитывая, что уровень заболеваемости в группе TDF/FTC составляет 1,85%, это говорит о том, что таблетки daily PrEP лишь примерно на 15% эффективнее плацебо для женщин.
Мур сказала, что ее команда планирует использовать еще несколько контрфактических подходов к заболеваемости, чтобы уточнить свою первоначальную оценку.
Рекомендации
Марзинке М. и др. (представляет Делани-Моретлве). Инъекционный препарат длительного действия PrEP у женщин: лабораторный анализ ВИЧ-инфекций в HPTN 084. 11-я научная конференция IAS по ВИЧ, тезисы докладов 25 декабря 2021 г.
Moore M. и др. Оценка эффективности PrEP длительного действия в когорте HPTN 084 с использованием основанной на модели заболеваемости ВИЧ в отсутствие PrEP. 11-я конференция IAS по науке о ВИЧ, аннотация OAC0105, 2021.
