Профессор Линн Моррис представляет МСФО-2021.
“Деньги действительно решают проблемы, в этом нет сомнений!” Так ответила профессор Линн Моррис из Университета Витватерсранда в Южной Африке на пленарном заседании, посвященном вакцинам против ВИЧ и иммунотерапии с использованием антител, на 11-й научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS 2021), состоявшейся на прошлой неделе.
Если бы исследования в области вакцины против ВИЧ, добавила она, за последние 18 месяцев получили такое же финансирование, как в случае с COVID-19, это позволило бы провести гораздо больше параллельных испытаний различных концепций. Финансирование подтолкнуло бы фармацевтическую промышленность к более активному участию и использованию своих возможностей для проведения крупных испытаний и массового производства успешных продуктов.
Моррис, который был главным исследователем в исследовании AMP Компания, которая использовала широко нейтрализующие антитела (bNAb) против ВИЧ, чтобы выяснить, может ли это предотвратить ВИЧ-инфекцию, сообщила, что в настоящее время существует восемь вакцин против COVID, одобренных к применению, и 32 проходят тестирование на эффективность. Напротив, за всю историю было проведено всего семь испытаний вакцины против ВИЧ на эффективность, и только одно из них дало хотя бы слабый сигнал об эффективности.
Однако в своем выступлении на пленарном заседании Моррис подчеркнула, что ВИЧ по своей сути является более сложным организмом для создания вакцины, чем SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19. Возможно, это еще не последнее разочарование, которое постигло нас в этой области, последним из которых стал провал испытания HVTN 702 (Uhambo).
Тем не менее, добавила она, даже если проводимые в настоящее время исследования эффективности вакцин дают больше отрицательных результатов, растет число доклинических исследований других концепций, и в частности bNAbs, из которых AMP был лишь первым испытанием эффективности.
Хотя эти исключительные и мощные антитела были опробованы на людях только в качестве пассивной иммунотерапии (то есть вводились в организм как лекарственное средство), та же технология, которая использовалась для создания РНК–вакцин Moderna и Pfizer против COVID, теоретически могла бы делать то же, что и они, – побуждать клетки организма вырабатывать вирусные белки, которые могут быть использованы в качестве вакцины против COVID. затем В-клетки иммунной системы вырабатывают антитела против.
На самом деле, изначально Moderna планировала использовать свою технологию против ВИЧ, и в этом году на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) они объявили о многообещающих результатах исследования РНК-вакцины против ВИЧ на обезьянах.
Что должно произойти, чтобы вакцина против ВИЧ сработала
Существует ряд причин, по которым вакцина против ВИЧ представляет гораздо большую проблему, чем от более типичного вируса, такого как SARS-CoV-2. В то время как естественная иммунная реакция на SARS-CoV-2 рано или поздно выводит вирус из организма большинства людей, ВИЧ не выводится. Естественного эффективного иммунного ответа не существует, поэтому вакцина должна быть “лучше, чем в природе”, чтобы сработала.
Как ретровирус, ВИЧ не уничтожается, а исчезает, интегрируясь в ядерную ДНК наших собственных клеток, где он невидим для иммунной системы.
Он также гораздо более изменчив, чем SARS-CoV-2, и у него легче развивается устойчивость как к лекарствам, так и к антителам.
В конце концов, по прошествии многих лет у некоторых людей все же развивается так называемый bNAbs. Эти необычные, мутировавшие антитела могли бы защитить от вирусной инфекции, если бы они появились сразу же в ответ на заражение ВИЧ. Но они этого не делают, и никто пока не знает, как ускорить процесс их образования.
Наконец, при COVID иммунная система резко реагирует на один из компонентов SARS-CoV-2, его спайковый белок. Стало очевидно, что ни один из компонентов ВИЧ-инфекции не вызывает достаточно сильного или широкого иммунного ответа, и любая вакцина или комбинация антител должны быть нацелены на несколько разных участков вирусной оболочки ВИЧ.
Именно этот последний фактор, объяснил Моррис, возможно, и стал причиной провала вакцины Uhambo. Вакцина RV144 2009 года, умеренная эффективность которой остается единственным доказательством того, что вакцина против ВИЧ вообще может работать на людях, была введена добровольцам в Таиланде, у которых генетические вариации в отношении ВИЧ были меньше, чем у сильно отличающихся друг от друга вирусов, развившихся в результате общей эпидемии на юге Африки.
В результате, в исследовании Uhambo была выявлена более слабая реакция антител на один из важнейших компонентов оболочки ВИЧ–инфекции – так называемый контур V2.
Добровольцы RV144 также были менее подвержены риску заражения ВИЧ, чем участники исследования Uhambo. Даже если вакцина снижает риск заражения при однократном контакте, в тех случаях, когда случаи заражения часты, в конечном итоге один из многих случаев пройдет.
В настоящее время проводятся два исследования эффективности III фазы: HVTN 705 (Imbokodo) среди африканских женщин и HVTN 706 (Mosaico) среди геев, бисексуальных мужчин и трансгендерных женщин. Они направлены на усиление иммунного ответа, поскольку содержат антигены многих различных подтипов вирусов (отсюда и название Mosaico). Результаты этих испытаний ожидаются в 2022 и 2023 годах.
Мы должны надеяться, что эти вакцины окажутся успешными, но если они потерпят неудачу, сказал Моррис, то, вероятно, они станут последними вакцинами, разработанными для выявления неинфекционных заболеваний.– нейтрализующие антитела. Эти менее специфичные антитела не влияют непосредственно на репликацию вируса. Однако, размножаясь в больших количествах, они сигнализируют двум другим ветвям иммунной системы – врожденной и клеточной – о том, что они должны мобилизовать естественные клетки-киллеры и Т-супрессоры (CD8), которые выделяют химические вещества, борющиеся с вирусами, и убивают инфицированные клетки.
Напротив, BNAB способны напрямую влиять на способность ВИЧ проникать в клетки, поскольку в течение многих лет эволюционировали, чтобы проникать через его защитные механизмы, такие как слой сахаристого “пуха” (гликанов) и важнейшие вирусные механизмы, которые открываются лишь на короткое время в процессе заражения.
Обратная инженерия эффективного иммунного ответа на ВИЧ
Клетки костного мозга (В-клетки) – это те, которые в процессе созревания вырабатывают антитела. Один из подходов к разработке вакцины для получения bNAbs заключался в их “обратном проектировании” – в том, чтобы проследить их генетическую связь с неизмененной клеткой общего предка (UCA).
“Люди приложили немало усилий, чтобы найти клетки UCA, а затем наметить путь коэволюции между вирусом и хозяином, который в конечном итоге позволил развиться BNAB”, – прокомментировал Моррис.
Процесс, при котором отбираются В-клетки, максимально приближенные к UCA, а затем путем последовательного воздействия специфического вирусного антигена индуцируется выработка bNAb к нему, называется нацеливанием на зародышевую линию. Этот подход уже дал положительные результаты в исследованиях на обезьянах, и исследователи из Института Скриппса в Калифорнии объясняют концепцию. В настоящее время ведутся исследования на людях.
Нацеливание на зародышевую линию – это один из способов обойти общую проблему вакцин против ВИЧ, которая называется иммунодоминантностью. Это означает, что иммунная система “предпочитает” вырабатывать большое количество нейтрализующих антител против определенных вирусных антигенов, вместо того чтобы вырабатывать более эффективные bNAb против высококонсервативных участков вируса, которые она не может изменить, чтобы избежать активности иммунной системы.
Одной из наиболее интересных мишеней является слитый пептид ВИЧ, крошечная, но важная часть белка оболочки gp41 ВИЧ, который является первым вирусным компонентом, проникающим через мембрану клетки-хозяина. Он может быть одной из мишеней для микробной линии или использоваться в качестве антигена в самой вакцине.
На конференции CROI в этом году ученые рассказали о другом виде вакцины. Это была терапевтическая вакцина, направленная на борьбу с вирусом у людей с ВИЧ, которая была способна побудить иммунную систему вырабатывать, в данном случае, клетки CD8, а не антитела против высококонсервативных участков. (Терапевтические вакцины должны стимулировать реакцию CD8, поскольку это единственная ветвь иммунной системы, которая может уничтожать уже инфицированные клетки.)
Поскольку вакцине против ВИЧ, возможно, потребуется “обучить” иммунную систему поражать нужные цели, процесс вакцинации может занять определенное время. Ученые из Scripps разработали “осмотический насос”, похожий на лекарственный имплантат, который медленно высвобождает антигены вакцины с течением времени. В качестве альтернативы, возможно, потребуется вводить вакцины в нескольких дозах, которые со временем увеличиваются, а также изменять их состав, чтобы обеспечить эффективность предполагаемого иммунного ответа.
Проводятся многочисленные исследования по пассивной иммунизации
Тем временем, пока мы продолжаем ожидать появления действительно эффективной вакцины, bNAbs также можно использовать в качестве пассивной иммунотерапии – по сути, как лекарственное средство.
Действительно, в течение последнего десятилетия или более терапия на основе антител была наиболее быстро развивающейся областью во всех фармацевтических препаратах, особенно в исследованиях рака, поскольку они могут точно воздействовать на раковые клетки. Уже существует один лицензированный препарат против ВИЧ, который представляет собой антитело, – блокатор синтеза ибализумаба (Трогарзо).
Профессор Моррис еще раз ознакомился с результатами исследования AMP. Хотя единственный bNAb, использованный в исследовании, VRC01, в целом не был эффективен в профилактике ВИЧ, он был эффективен на 75% в предотвращении заражения одной третью вирусов, которые были наиболее восприимчивы.
Однако впоследствии было обнаружено, что средняя концентрация антител, необходимая для нейтрализации вирусов у людей, которые заразились ВИЧ во время AMP, была в 2,4 раза выше у тех, кто получал VRC01, чем у людей, получавших плацебо. По крайней мере, теоретически это может увеличить риск заражения ВИЧ у некоторых людей, получающих VRC01 в качестве препарата для подготовки.
Другими словами, лечение bNAb, недостаточное для подавления ВИЧ, может довольно быстро вызвать резистентность – как и к любому другому лекарству.
Чтобы избежать этого, необходимо будет использовать более мощные BNAB в комбинациях, и, возможно, их придется вводить в высоких дозах – возможный барьер для приемлемости терапии, проводимой в основном внутривенно капельно.
К счастью, в настоящее время проводится, по словам Морриса, “надежный” цикл исследований комбинированных схем приема bNAb. В настоящее время проводится одиннадцать исследований на людях. Большинство из них находятся на стадии I (безопасность и иммуногенность), но два уже перешли ко второй фазе (дозировка и предварительная эффективность).
Шесть из них включают введение антител подкожно (под кожу), а также внутривенно. В большинстве случаев используются два антитела, направленные на различные антигены-мишени ВИЧ, в то время как в некоторых случаях используются три или четыре. В двух исследованиях не использовались различные индивидуальные антитела, а вместо этого использовались мультиспецифичные искусственные антитела, объединяющие антитела с разной специфичностью на одной и той же молекуле.
В исследованиях приняли участие 15 индивидуальных антител, нацеленных на четыре различные области белка оболочки ВИЧ: сайт связывания с CD4 (шесть), петлю V3 (пять), петли V1 и V2 (две), белок gp41/пептид слияния (один) и ибализумаб, который прикрепляется к CD4 клетки-хозяина. рецептор, а не место связывания вируса. Антитело к gp41 и ибализумаб были объединены в рамках первого исследования мультиспецифического антитела; скоро начнется другое исследование, в котором будут объединены три антитела на одной молекуле.
Отдельные изучаемые антитела способны нейтрализовать в два раза больше вирусных штаммов, чем VRC01. Комбинации из двух препаратов способны нейтрализовать до 80% вирусов, а из трех – до 90%.
Не менее важным фактором прогресса является разработка новых форм антител, которые значительно повышают их стойкость в организме. При применении АМФ концентрация VRC01 снизилась с уровней, обеспечивающих 45%-ную эффективность профилактики сразу после приема препарата, до 20% в течение двух недель. Уровни тройной комбинации долговременных антител к участку связывания CD4, петле V3 и петлям V1-V2 все еще оставались на уровне 90% от их первоначальной профилактической эффективности через 15 недель после введения. В сентябре эта комбинация будет включена в фазу I исследования на людях.
Моррис прокомментировал, что “пассивная иммунизация может оказать существенное влияние на профилактику ВИЧ в группах высокого риска”, и, хотя могут существовать барьеры, связанные с рецептурой, устойчивостью к вирусам, стоимостью и приемлемостью, которые необходимо преодолеть, мы находимся на этапе, когда, благодаря доказательству концепции AMP, появилась уверенность в том, что комбинации bNAbs могут быть эффективными. будет столь же эффективен, как и антиретровирусные препараты, в профилактике и, возможно, лечении ВИЧ.
Если “Имбокодо” и/или “Мозаико” не докажут свою эффективность, мы еще очень далеки от создания стабильно эффективной вакцины, которая заставляет организм вырабатывать те же соединения. Но сейчас на людях начинаются первые исследования того, что может оказаться новым поколением вакцин против ВИЧ.
Рекомендации
Моррис Л. Вакцины против ВИЧ и иммунотерапия: что будет дальше? Основная сессия, 11-я научная конференция IAS по ВИЧ, 2021. Зарегистрированные делегаты могут ознакомиться с презентацией здесь.
