Сэй Ху на конференции по борьбе со СПИДом 2018. Автор изображения: @UoLDolphin2
Среди 60 женщин, обратившихся в обычные женские консультации в Кампале, Уганда, и Кейптауне, Южная Африка, с недиагностированным ВИЧ на поздних сроках беременности, снижение вирусной нагрузки было более быстрым у тех, кто начал получать долутегравир (ДТГ) по сравнению с антиретровирусной терапией (АРТ) на основе эфавиренца (EFV). Доктор Сэй Ху от имени исследовательской группы DolPHIN-1 представил данные на прошлой неделе на 22-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2018) в Амстердаме.
Результаты этого рандомизированного контролируемого пилотного исследования являются потенциальным средством снижения передачи инфекции от матери ребенку при рождении и во время грудного вскармливания у женщин, начинающих АРТ на поздних сроках беременности.
Ежегодно беременеют около 1,5 миллионов женщин, живущих с ВИЧ, 90% из которых живут в условиях нехватки ресурсов и у которых ВИЧ-инфекция по-прежнему проявляется на поздних сроках беременности (в третьем триместре), когда они не получают лечения. В Южной Африке примерно каждая пятая беременная женщина, живущая с ВИЧ, начинает АРТ на поздних сроках. Начало АРТ в третьем триместре беременности связано с невозможностью достижения вирусной супрессии (< 50 копий/мл) во время родов, что имеет решающее значение для профилактики передачи инфекции от матери ребенку. Позднее начало лечения связано с семикратным повышением риска передачи инфекции от матери ребенку, а также удвоением детской смертности в течение первого года жизни.
Рекомендуемая АРТ первой линии (на основе EFV) требует в среднем 84 дней для достижения вирусной супрессии по сравнению с 28 днями для АРТ на основе DTG.
Первичной конечной точкой в этом исследовании была фармакокинетика (всасывание, распределение и экскреция лекарственного средства) ДТГ у женщин и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, через две недели после родов, в то время как вторичные конечные точки включали подавление вирусной активности во время родов, а также безопасность и переносимость ДТГ беременными женщинами и их младенцами.
Запланированный промежуточный анализ, проведенный после первых 16 родов (восемь из них с ДТГ) и представленный на CROI 2018 (плакат №807), показал, что ДТГ безопасен, и подтвердил, что воздействие ДТГ в третьем триместре не требует увеличения дозы. Анализ также подтвердил, что матери, которые начинают АРТ на поздних сроках беременности, относятся к уязвимой группе, у которой может быть более высокий риск неудачи лечения.
В соответствии с национальными рекомендациями (женщины начинают получать АРТ в день постановки диагноза), стандартная терапия EFV + два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) начиналась по направлению с рандомизацией для продолжения стандартной терапии или перехода на DTG + две НИОТ в среднем через три дня (IQR: 1-8). В Уганде НИОТ включали тенофовир и ламивудин, а в Южной Африке – тенофовир и эмтрицитабин. Дозировка DTG и EFV составляла 50 мг и 600 мг в день соответственно.
При каждом посещении проводился мониторинг вирусной нагрузки. Был проведен интенсивный анализ фармакокинетики матери (0.5,1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа) через две недели после проведения ДТГ и через две недели после родов, с парным отбором образцов материнской плазмы и пуповинной крови, грудного молока и плазмы младенца. Все младенцы находились на грудном вскармливании.
До начала АРТ не было выявлено существенных различий между группами DTG (n = 29) и EFV (n = 31) в возрасте матери, продолжительности беременности (медиана 31 неделя), весе, акушерском анамнезе, вирусной нагрузке (более 90% > 1000 копий/мл) или количестве CD4-клеток (медиана 394 клеток/мм3).
Чуть более чем у трети женщин (9 из 28) уровень воздействия ДТГ в третьем триместре был низким, с уровнями концентрации (Crough) на уровне или ниже минимальной эффективной концентрации 324 нг/мл.
Значительное воздействие препарата на младенцев, возможно, продолжающееся при грудном вскармливании, было обусловлено переносом ДТГ через плаценту (122%) и грудное молоко (3%), а также задержкой выведения препарата из организма.
Через две недели после родов вирусная супрессия (< 50 копий/мл) при применении ДТГ была достоверно выше по сравнению с EFV - 69% (20) и 39% (12), р = 0,02. Среднее время до подавления вирусной активности было сокращено примерно вдвое при применении ДТГ по сравнению с EFV.
В группе с ДТГ у одной матери концентрация ДТГ не определялась без ответа на вирусную нагрузку, в то время как у другой матери с концентрацией ДТГ < 64 нг/мл наблюдался вирусологический отскок.
Случаев передачи ВИЧ не было.
Лечение хорошо переносилось.
У девяноста пяти процентов (57) пациенток были нормальные роды с сопоставимыми исходами. Средняя продолжительность беременности при рождении составила 38 недель, средний вес ребенка – три килограмма.
Ограничения включают небольшой размер выборки, относительно короткий период наблюдения и предшествующее применение ЭФВ у всех матерей (впоследствии рандомизированных на ДТГ), начинавших АРТ, хотя безопасность ДТГ и ЭФВ была сопоставимой.
Это пилотное исследование показало, что значительно большая доля матерей, начавших АРТ на поздних сроках беременности, добились подавления вирусной активности с помощью схем, основанных на DTG, по сравнению с схемами, основанными на EFV.
В ходе исследования DolPHIN-2, в котором приняли участие 250 женщин, было проведено рандомизированное сравнение начала АРТ в третьем триместре с ДТГ по сравнению с EFV, для дальнейшей оценки этих результатов.
Рекомендации
Оррелл С. и др. DolPHIN-1: рандомизированное контролируемое исследование терапии на основе долутегравира (DTG) и эфавиренца (EFV) у матерей, начинающих антиретровирусную терапию на поздних сроках беременности. 22-я международная конференция по СПИДу (AIDS 2018), Амстердам, тезисы докладов THAB0307LB, июль 2018 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
