Профессор Жан-Мишель Молина и доктор Энтони М. Миллс на выставке CROI 2023. Фото Роджера Пебоди.
Снижение количества лейкоцитов в крови у людей, принимающих экспериментальный препарат от ВИЧ ислатравир, не связано с повышением частоты инфекций, а комбинация доравирина и ислатравира так же эффективна, как и существующее лечение, для поддержания вирусной супрессии, сообщили исследователи на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле в прошлом году. неделя.
Что такое ислатравир?
Ислатравир – это первый препарат нового класса, который называется нуклеозидными ингибиторами транслокации обратной транскриптазы (НИОТ). Он выводится из организма медленно, что потенциально позволяет принимать его ежемесячно. Однако клиническая разработка была приостановлена в ноябре 2021 года, когда выяснилось, что препарат вызывает снижение количества белых кровяных телец, включая лимфоциты (такие как CD4-клетки) и В-клетки (которые вырабатывают антитела). Эти изменения, по-видимому, были связаны с дозой, и поэтому в последующих исследованиях было начато изучение возможности применения более низкой дозы препарата один раз в день. Ислатравир разрабатывается в комбинации с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы доравирином, который назначается один раз в день.
Переход с подавляющей антиретровирусной терапии на доравирин/ислатравир
Ежедневная доза ислатравира в размере 0,75 мг была выбрана для исследований третьей фазы, прежде чем разработка была приостановлена. Считалось, что эта доза достаточна для подавления вирусной активности как у ранее не получавших лечение, так и у людей, получавших интенсивное лечение.
Профессор Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina) из Парижского университета сообщил о результатах 48-недельного исследования, в ходе которого люди с подавленным вирусом и без безуспешного лечения в анамнезе были рандомизированы для продолжения существующего лечения или перехода на доравирин / ислатравир. В этом исследовании лечение проводилось по открытой методике, поэтому все участники и клиницисты были осведомлены о том, какое лечение проводится.
В исследовании приняли участие 672 человека из 15 стран. Чуть более трети участников исследования составляли женщины (36%), примерно 26% участников были чернокожими или афроамериканцами, а средний срок приема антиретровирусных препаратов в настоящее время составляет 2,7 года. Менее чем у 10% участников количество CD4 было ниже 350.
Первичный анализ результатов показал, что переход на доравирин/ислатравир не уступал продолжению существующего режима лечения на 48-й неделе; у 95% пациентов из группы, принимавшей доравирин/ислатравир, и у 94% из группы, не переходившей на него, вирусная нагрузка была ниже 50%. В группе, принимавшей доравирин/ислатравир, не было случаев вирусного отскока выше 50%, но у трех человек наблюдался вирусный отскок при их существующем режиме лечения.
К 48-й неделе количество CD4 в группе, не получавшей доравирин/ислатравир, увеличилось в среднем на 30, но снизилось в среднем на 38 в группе, получавшей доравирин/ислатравир. Однако Молина сказал, что эта разница не была клинически значимой, поскольку среднее количество CD4 в группе доравирина/ислатравира составляло 677 на 48-й неделе.
Общее количество лимфоцитов снизилось на 10% в группе, получавшей доравирин/ислатравир, к 48 неделе и оставалось стабильным в группе, не получавшей доравирин/ислатравир, но анализ нежелательных явлений показал, что это не привело к клиническим различиям в количестве инфекций во время исследования. Во время исследования у тридцати трех процентов пациентов в каждой группе развилась инфекция, и не было никакой разницы в показателях COVID-19 между исследуемыми группами (5%).
В группе, принимавшей доравирин / ислатравир, произошло одно серьезное побочное действие, связанное с приемом лекарств, и пять участников этой группы прекратили прием из-за побочных эффектов, связанных с приемом лекарств, по сравнению с группой, не переходившей на другие препараты.
Переход с Биктарви на доравирин/ислатравир
Второе исследование switch представляло собой плацебо-контролируемое рандомизированное сравнение биктегравира/ тенофовира, алафенамида/эмтрицитабина (Biktarvy) с доравирином/ислатравиром. В исследовании приняли участие 641 человек со сниженной вирусной нагрузкой и без случаев безуспешного лечения в анамнезе. Участниками исследования были преимущественно мужчины, три четверти из них были белыми, 18% – чернокожими или афроамериканцами, и примерно у 90% количество CD4 на момент начала исследования превышало 350. Участники принимали Биктарви в среднем в течение 14 месяцев.
Первичный анализ результатов показал, что переход на доравирин/ислатравир не уступал продолжению существующей схемы лечения; у 93% пациентов в группе доравирина/ислатравира и у 94% в группе, не переходившей на доравирин/ислатравир, вирусная нагрузка на 48-й неделе была ниже 50%. У одного участника из группы, получавшей доравирин / ислатравир, уровень вирусного отскока превысил 200. В образцах крови, взятых на момент обнаружения вирусного отскока, ислатравир не был обнаружен, что свидетельствует о несоблюдении лечения. Пять процентов пациентов в каждой группе прекратили лечение из-за нежелательных явлений, вышли из исследования или были потеряны для последующего наблюдения.
К 48-й неделе в группе, не получавшей доравирин/ислатравир, количество CD4 увеличилось в среднем на 40, но снизилось в среднем на 19 в группе, получавшей доравирин/ ислатравир. Как и в исследовании, описанном ранее, эта разница не была клинически значимой. На 48-й неделе среднее количество CD4 в группе, получавшей доравирин / ислатравир, составило 661.
Общее количество лимфоцитов оставалось стабильным в группе, не получавшей доравирин/ислатравир, но снизилось на 8% в группе, получавшей доравирин/ислатравир. Как и в другом исследовании, не было выявлено различий в частоте инфекций (31% против 30%) или COVID-19 (6%) между двумя группами, что позволяет предположить, что изменение общего количества лимфоцитов не было клинически значимым.
Не было выявлено различий в частоте серьезных побочных эффектов, связанных с приемом препарата, между группами участников исследования.
Изменения в лимфоцитах во время лечения ислатравиром: что показывают приостановленные исследования?
Доктор Кэтлин Сквайрс (Kathleen Squires) из Merck сообщила об изменениях в лимфоцитах в ходе клинических испытаний ислатравира для лечения или профилактики, в которых приняли участие около 2300 человек. Трифосфат Ислатравира накапливается в лимфоцитах и вызывает гибель клеток при очень высоких концентрациях препарата. В исследованиях, посвященных подготовке к приему Ислатравира, ежемесячные дозы были 60 или 120 мг. В ходе этих исследований общее количество лимфоцитов снизилось примерно на 20%.
В исследованиях, в которых для лечения применялась доза 20 мг один раз в неделю, общее количество лимфоцитов снизилось на 30% к 24-й неделе. Но в исследованиях, в которых для лечения применялась доза 0,75 мг, общее количество лимфоцитов снижалось на 5-10% и, как правило, стабилизировалось после 48 недель лечения, что свидетельствует о тесной взаимосвязи между более высокой дозой и степенью снижения количества лимфоцитов.
Исследования с варьированием доз на этапе 2b показали, что доза 0,25 мг не оказывала негативного влияния на количество лимфоцитов или CD4 и была столь же эффективна, как и более высокие дозы. Разработчик Merck объявил во время CROI 2023, что эта доза в настоящее время используется в комбинации с доравирином в рамках исследований 3-й фазы. В двух исследованиях будет оцениваться переход с подавляющих антиретровирусных схем на доравирин/ислатравир, а в одном исследовании будет оцениваться комбинация у людей, ранее не получавших лечение. В другом исследовании будет предложен новый режим дозирования для людей, которые получали ислатравир в дозе 0,75 мг в предыдущих исследованиях.
Рекомендации
Молина Д. М. и др. Переход на DOR/ISL (100/0,75мг) qd: результаты открытого исследования 3-й фазы на 48-й неделе. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 196, 2023 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Миллс А.М. и др. Переход на DOR/ISL (100/0,75мг) с B/F/TAF: результаты 48-й недели исследования 3-й фазы. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы докладов 197, 2023 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Сквайрс К.С. и др. Влияние ислатравира на общее количество лимфоцитов и их подгрупп. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, реферат 192, 2023.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
