Профессор Энни Люткемейер выступает на выставке CROI 2023. Фото Лиз Хайлейман.
Использование антибиотика доксициклина для профилактики бактериальных ИППП, гонореи, хламидиоза и сифилиса (“Доксипеп”) вызвало опасения, что это может привести к распространению лекарственной устойчивости, особенно у бактерий гонореи.
Однако анализ резистентности к гонорее, выявленный среди участников американского исследования DoxyPEP, основные результаты которого были опубликованы в прошлом году, показывает, что, хотя резистентность к доксициклину и другим препаратам этого класса не является редкостью, было отмечено лишь незначительное увеличение доли гонорейных инфекций со значительной резистентностью, и что это было незначительно. разница в показателях резистентности у людей, принимающих доксипеп и не принимающих его.
Профессор Энни Люткемейер рассказывает о доксипепе и резистентности к нему на конференции CROI 2023.
В исследовании DoxyPEP доксициклин снизил частоту заражения ИППП у геев, бисексуалов и трансгендерных женщин за любой трехмесячный период на 65%. Эффективность против хламидиоза составила 88%, а против сифилиса – 87% у ВИЧ-отрицательных людей и 77% и 74% у людей с ВИЧ. Но эффективность против гонореи составила только 55% у людей без ВИЧ и 57% у людей с ВИЧ. Предполагалось, что это может быть связано с лекарственной устойчивостью – либо уже существующей у циркулирующих штаммов гонореи, либо развивающейся из-за применения PEP.
Профессор Энни Люткемейер (Annie Luetkemeyer) из команды DoxyPEP рассказала на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле, США, что также высказывались опасения, что использование антибиотиков в качестве средства для лечения ИППП может вызвать резистентность и у родственных бактерий. Поэтому ее команда протестировала бактерию гонореи Neisseria gonorrhoeae, бактерию золотистого стафилококка и ее вариант MRSA с множественной лекарственной устойчивостью, а также непатогенные виды бактерий Neisseria, которые естественным образом обитают в горле, на наличие признаков резистентности.
Нейссерии необходимо выращивать в культуре для проведения фенотипических тестов на устойчивость, которые измеряют степень, в которой препарат подавляет их рост. Из 320 человек, у которых была диагностирована гонорея, было отобрано 156 жизнеспособных образцов. Однако только 66 из них можно было вырастить в культуре, а минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) доксициклина можно было определить только в 56 из них. МИК – это минимальное количество препарата, необходимое для остановки роста организма в лабораторных условиях, при этом более высокий МИК указывает на большую лекарственную устойчивость.
56 образцов были взяты у 17 человек, у которых гонорея была диагностирована за год до начала исследования, и у 39 человек, у которых гонорея была диагностирована во время последующего наблюдения. Из 39 человек 20 принимали доксициклин PEP. Это относительно небольшое количество тестов на резистентность ограничивало статистическую значимость полученных результатов.
Три из исходных образцов гонореи имели низкий уровень резистентности к доксициклину, что означает, что MIC был в два раза выше, чем у образцов без резистентности, и был один образец с высоким уровнем резистентности, что означает, что MIC более чем в 16 раз выше по сравнению с образцами без резистентности. Концентрации доксициклина в организме, вероятно, должно быть достаточно, чтобы справиться с низким уровнем резистентности, но препарат почти наверняка не справится с бактериями с высоким уровнем резистентности.
Во время наблюдения за людьми, которым не вводили PEP, было выявлено два из 19 образцов с высоким уровнем резистентности, но ни один с низким уровнем резистентности. Но у людей, принимавших PEP, в то время как было только два образца с высоким уровнем резистентности, еще четыре были с низким уровнем резистентности. Хотя это различие не было статистически значимым, оно могло указывать на то, что резистентность начала повышаться по мере того, как люди принимали PEP.
Что касается золотистого стафилококка, то процент людей, у которых он находится в носу и горле, снизился с 44% в начале исследования до 30% у людей, получавших PEP, – значительное снижение, свидетельствующее о том, что доксициклин также активен в отношении этого микроорганизма. Не было отмечено существенного снижения числа людей, не принимавших PEP.
Однако, наблюдалось значительное увеличение доли образцов S. aureus, которые были устойчивы к PEP, у людей, принимавших PEP, с 5% до 13%. У шести процентов людей был выявлен MRSA, а у людей, получавших PEP, этот показатель снизился до 4%, но из-за небольшого числа случаев это могло быть случайностью.
Что касается непатогенных “комменсальных” бактерий, то значительная их доля – 62% – уже была устойчива к доксициклину на начальном этапе. Этот показатель значительно снизился до 42% у людей, не принимавших PEP, но увеличился, хотя и незначительно, у тех, кто принимал PEP.
Исследователи также изучили устойчивость к другим антибиотикам при гонорейных инфекциях, приобретенных в ходе исследования. В 20 образцах, взятых у пациентов, принимавших PEP, они обнаружили три образца, устойчивых к азитромицину (до недавнего времени использовавшемуся в некоторых схемах лечения), два – к ципрофлоксацину и один – к пенициллину. У 19 пациентов, не принимавших PEP, были обнаружены два образца, устойчивых к пенициллину. Ни один образец не был обнаружен устойчивым к цефиксиму или цефтриаксону, препаратам, которые в настоящее время используются для лечения гонореи.
“В этой подгруппе участников, получавших доксипеп с данными об устойчивости к противомикробным препаратам, мы не обнаружили заметного повышения устойчивости к доксициклину”, – заключил профессор Люткемейер. Однако в ходе внедрения доксипепа необходим более длительный мониторинг, в том числе в более широком сообществе, чтобы оценить масштабы и важность лекарственной устойчивости при гонорее.
Причина, по которой доксипеп менее эффективен против гонореи, чем против хламидиоза или сифилиса, на самом деле может быть связана скорее с уровнем препарата, чем с сифилисом, как показало другое исследование CROI, в ходе которого измерялись концентрации доксициклина в тканях прямой кишки, влагалища и шейки матки.
Рекомендации
Люткемейер А и др. ДОКСИПЕП и устойчивость к противомикробным препаратам у N. Gonorrhoeae, комменсальных Neisseria и S. Aureus. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 120, 2023 г.
