Доктор Сьюзан Эшлеман выступает на выставке CROI 2023. Фото Роджера Пебоди.
“У людей, которые заражаются ВИЧ, несмотря на то, что они принимают каботегравир в виде инъекций в качестве ДКП, течение инфекции сильно отличается от того, что наблюдается у людей, которые не принимают ДКП”, – заявила профессор Сьюзан Эшлеман из Университета Джона Хопкинса на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) в Сиэтле на прошлой неделе. Люди могут не чувствовать недомогания, вирусная нагрузка часто необычно низкая, и диагностические тесты могут не выявлять инфекцию в течение нескольких месяцев, а это означает, что существует реальный риск развития резистентности к ингибиторам интегразы.
Еще до завершения каких-либо испытаний доконтактной профилактики ВИЧ (PrEP) на людях в ходе исследований на животных было обнаружено, что в тех случаях, когда ВИЧ-инфекция возникает, несмотря на PrEP, присутствие антиретровирусных препаратов в организме может привести к “притуплению” инфекции со сниженной вирусной нагрузкой.
В некоторых, к счастью, редких случаях “прорывной” ВИЧ-инфекции у людей, несмотря на пероральную подготовку, обычное течение событий во время инфицирования развивалось в необычной последовательности, и в некоторых случаях результаты анализов, которые были положительными, становились отрицательными, что приводило к задержке постановки диагноза.
До сих пор эти случаи были настолько редки, что стали медицинским курьезом. Но мы можем ожидать еще нескольких случаев у людей, использующих инъекционный препарат PrEP. Самые последние данные исследования HPTN 083 по применению инъекционного каботегравира у геев, бисексуальных мужчин и трансгендерных женщин показывают, что шесть человек заразились, несмотря на кажущуюся достаточную дозу каботегравира.
Эти внезапные инфекции составляют менее 0,3% от числа людей, принимавших каботегравир в ходе исследования. Тем не менее, это на пять случаев больше, чем на одно внезапное заражение (0,06%), зафиксированное в параллельном исследовании HPTN 084, проведенном с участием цисгендерных женщин в африканских странах.
Ключевой проблемой, связанной с этими инфекциями, является установление того, имели ли они место на самом деле. Эшлеман привел в качестве примера участника HPTN 083, чей случай мы упоминали в 2021 году. Результаты анализов этого человека были настолько неоднозначными, что ему было трудно смириться с тем, что он заразился ВИЧ, и в какой-то момент он даже прошел месячный курс лечения.
Его ВИЧ-инфекция была впервые выявлена, когда тест на антиген/антитело к p24 “четвертого поколения” (ag/ab) оказался положительным во время его шестой инъекции. Но ретроспективное тестирование сохраненных образцов, которые ранее были протестированы на ag/ab и дали отрицательный результат, показало положительный результат, когда образец, взятый девятью неделями ранее, после четвертой инъекции, дал положительный результат на РНК ВИЧ. Это не то же самое, что тест на вирусную нагрузку; это “качественный” тест, который определяет только присутствие РНК, а не ее количество. Но повторное тестирование с помощью сверхчувствительного теста на вирусную нагрузку, который может выявить до 1 копии/мл, выявило вирусную нагрузку в 6 копий.
Ни один другой количественный тест на вирусную нагрузку в течение следующих 11 месяцев не выявил ни одной копии вируса. ВИЧ-инфекция была окончательно признана подтвержденной, когда ДНК ВИЧ была обнаружена в образце клеток на уровне 5,8 копий на миллион клеток одновременно с еще одним положительным тестом на РНК и положительным тестом на ag/ab, через девять месяцев после его первоначального теста на РНК. У него так и не был получен положительный результат стандартного теста на антитела к ВИЧ.
В общей сложности за 48 недель, последовавших за первым положительным анализом на РНК, он прошел 54 теста с использованием шести различных типов анализов, но только 15 тестов дали положительный результат. Четыре наиболее часто используемых анализа – простой тест на антитела, тест ag/ab, тест на РНК и тест на вирусную нагрузку – были пересмотрены более одного раза в течение 48 недель. “Пересмотрен” означает, что при повторном тестировании результат изменился с положительного на отрицательный.
Это гораздо более глубоко подавляемая инфекция, чем те, которые наблюдались в ходе разработки препаратов для перорального применения, и ее неопределенное состояние продолжалось гораздо дольше. Отчасти это связано с природой инъекционных препаратов – им требуются месяцы, чтобы полностью выводиться из организма, в течение которых они, по крайней мере частично, подавляют обычное течение инфекции. (То, что этот человек не был “контролером”, т.е. не делал что-то исключительное со своей иммунной системой для подавления вируса, в конце концов стало ясно, когда через некоторое время после окончания испытания у него в конечном итоге развилась вирусная нагрузка более 1000 и он продолжил лечение.)
Назвав этот синдром ранним вирусным ингибированием длительного действия, или ЛЕВИ, профессор Эшлеман поинтересовался, как с ним следует бороться в клинической практике.
Таких случаев будет немного, но мы увидим больше, если инъекционные препараты будут полностью внедрены. С одной стороны, они, вероятно, не представляют клинической угрозы или угрозы общественному здоровью. В этот период у людей практически не наблюдается острых симптомов, количество CD4 остается высоким, а вирусная нагрузка слишком низкая, чтобы быть инфекционной.
Однако есть одно, возможно, существенное последствие. В то же самое время, когда инфекция этого человека была окончательно подтверждена с помощью анализа ДНК, был проведен тест на лекарственную устойчивость. Это показало, что у его ВИЧ развились две мутации устойчивости к ингибиторам интегразы, а это означает, что каботегравир, долутегравир, биктегравир и другие ингибиторы интегразы не будут эффективны в качестве лечения. В основу его будущей антиретровирусной терапии (АРТ) был положен ингибитор протеазы дарунавир, но в настоящее время ингибиторы интегразы являются основой АРТ.
Развитие резистентности у пациентов с ЛЕВИ – это скорее правило, чем исключение. Резистентность к ингибиторам интегразы возникла в 10 из 18 случаев HPTN 083, когда промежуток между последней инъекцией и заражением ВИЧ составил менее шести месяцев. До сих пор не было случаев резистентности, если этот промежуток был больше.
Одним из решений было бы рекомендовать проведение качественных тестов на РНК в стандартной комплектации с инъекционным препаратом PrEP. Это позволило бы выявить ВИЧ у этого человека на девять недель раньше, и если бы он начал АРТ – или даже принял еще один препарат от ВИЧ–инфекции – в тот момент, это остановило бы репликацию вируса на низком уровне в присутствии одного препарата, что и приводит к развитию резистентности. Это могло бы сохранить для него ингибиторы интегразы в качестве метода лечения.
С другой стороны, ЛЕВИАФАН, вероятно, по-прежнему будет встречаться редко, тесты на РНК стоят дорого и еще больше увеличат стоимость инъекционных препаратов. Кроме того, положительные результаты тестов по-прежнему нуждаются в подтверждении: как сказал доктор Эшлеман, при таком малом количестве случаев инфицирования у потребителей инъекционных препаратов вероятность ложноположительного результата после однократного теста, вероятно, выше, чем реального.
Она добавила, что исследователи HPTN 083 и 084 представят тесты на РНК, чтобы решить, будут ли они играть какую-либо роль на оставшейся части открытой фазы этих ключевых исследований.
Рекомендации
Эшлеман Ш. и др. Синдром ЛЕВИ: особенности ранней стадии ВИЧ-инфекции при лечении препаратом каботегравир. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 160, 2023.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
