Доктор Борис Юлг (внизу слева) и доктор Марина Каски (внизу справа) на выставке CROI 2022.
На прошедшей на прошлой неделе конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2022) было рассказано о двух ранних исследованиях первой фазы, в ходе которых людям с ВИЧ, у которых вирусная нагрузка не снижалась, вместо стандартной антиретровирусной терапии (АРТ) назначались комбинации широко нейтрализующих антител (bNAb).
В двух исследованиях приняли участие всего десять человек. В одном исследовании участники получали комбинацию из трех антител, а в другом – два антитела длительного действия. В период между двумя исследованиями трем участникам удалось достичь и поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку в течение нескольких месяцев на фоне лечения только bNAb. Однако у шести других пациентов (один из которых был потерян для последующего наблюдения) вирусная нагрузка первоначально снизилась, но через две-четыре недели вернулась к исходному уровню.
В обоих исследованиях важнейшим предиктором вирусологической неудачи было наличие у людей ВИЧ-инфекции с уже существующей устойчивостью к одному или нескольким bNAb. Полученные результаты свидетельствуют о том, что в отсутствие bNAb и комбинаций bNAb, которые обладают еще более широкой способностью нейтрализовать множество различных штаммов ВИЧ, потребуются тесты на устойчивость, чтобы определить, кто может извлечь из них пользу.
Фон
Широко нейтрализующие антитела к ВИЧ в конечном итоге вырабатываются после нескольких лет инфицирования у 10-30% хронически инфицированных людей. Термин “нейтрализующие” означает, что они могут физически предотвращать заражение клеток вирусами, прикрепляясь к ним и действуя в качестве барьера. ‘В широком смысле” означает, что они действуют против различных вирусных штаммов, которые со временем развиваются внутри людей с хронической инфекцией.
BNAB сохраняются в организме в терапевтических концентрациях в течение недель или месяцев, поэтому их можно использовать для инъекционного лечения или PrEP (регулярного приема лекарств для профилактики ВИЧ-инфекции).
Кроме того, если бы BNAB можно было вводить на ранней стадии инфекции или даже заранее, в качестве подготовки, или, что еще лучше, если бы они были получены в ответ на вакцину, они могли бы даже вылечить ВИЧ или вызвать длительную ремиссию. Это связано с тем, что BNAB не только блокируют ВИЧ, но и задействуют другие звенья иммунной системы для борьбы с ним. Возможно, это произошло с одним человеком, чей случай был представлен на прошлой неделе.
bNAb были опробованы в качестве подготовительных препаратов и средств лечения, в том числе недавно на детях. Экспериментальные вакцины также изучаются механизмы, которые стимулируют иммунную систему к их выработке. В исследовании, проведенном в 2018 году, три последовательных приема комбинации из двух препаратов и bNAb позволили девяти из одиннадцати человек поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку в течение от двух до семи месяцев без АРТ.
Однако в этом исследовании участники были предварительно проверены на устойчивость к двум используемым антителам (и, несмотря на это, у двоих из них оказалась необнаруженная устойчивость). В двух исследованиях, представленных на CROI 2022, участники не проходили предварительный скрининг, поскольку целью обоих исследований было выяснить, как долго однократный прием комбинации bNAb подавляет ВИЧ у людей, не получающих АРТ, и в какой степени на это влияет устойчивость.
Исследование Рагона – три антитела
В первом исследовании команда, возглавляемая доктором Борисом Юэлгом из Института Рагона дали комбинацию из трех антител четырем людям, которые не принимали АРТ. Антителами были PGDM 1400 и PGT 121, оба упомянутые в этом отчете, и VRC07-523-LS, упомянутые здесь (LS означает препарат длительного действия). Эти три антитела прикрепляются к трем различным частям белка оболочки ВИЧ.
После исследования безопасности применения тройной комбинации или плацебо с повышением дозы четырем ВИЧ-отрицательным людям, затем она была назначена четырем людям с ВИЧ, которые не получали АРТ и у которых вирусная нагрузка составляла от 10 000 до 100 000.
Быстро стало очевидно, что действие трех антител вместе взятых у ВИЧ-позитивных людей с выявляемой вирусной нагрузкой длится не так долго, как у ВИЧ-негативных участников. В то время как период полураспада отдельных антител у ВИЧ-отрицательных людей составлял около 17-20 дней, у людей с ВИЧ он составлял всего одиннадцать дней. Это объясняется тем, что вокруг есть вирус, за который можно зацепиться, поэтому в крови меньше свободно плавающих молекул антител.
Через семь дней после введения тройных антител у всех участников наблюдалось снижение вирусной нагрузки в среднем на 1,76 балла (снижение в 57 раз). Один из четырех участников выбыл из исследования и был недоступен для наблюдения через 28 дней, и на данный момент их вирусная нагрузка, по-видимому, все еще снижалась. За исключением этого участника, среднее снижение максимальной вирусной нагрузки до минимального значения (самой низкой точки) перед восстановлением составило 2,04 балла (в 110 раз).
Исходная вирусная нагрузка у трех участников была тесно связана с минимальным значением. У участника, начавшего с вирусной нагрузки в 100 000 человек, она снизилась примерно до 700. В двух других случаях вирусная нагрузка была изначально ниже – около 10 000, но в одном случае она снизилась примерно до 70, а в другом – до менее 50 (не поддающихся обнаружению).
Однако, что больше всего отличало трех участников, так это время, которое потребовалось для восстановления вирусной нагрузки до исходного уровня. У первого участника это заняло всего 10 дней, у второго – 20 дней. Но у третьего это заняло 70 дней. Затем вирусная нагрузка у этого участника снова снизилась до нескольких тысяч. Но в последний раз, когда она измерялась, спустя 175 дней (почти шесть месяцев) после начала исследования, вирус снова не обнаруживался без АРТ.
Тестирование на устойчивость на начальном этапе и повторное после первого восстановления показало, что у первого участника с самым коротким и незначительным снижением вирусной нагрузки был вирус, который был довольно чувствителен к PGDM 1400 и VRC07-523-LS, но довольно устойчив к PGT 121, поэтому они получали пользу только от двух антител. Их вирус после повторного заражения был полностью устойчив как к PGDM 1400, так и к PGT 121, а также выработал некоторую устойчивость к VRC07-523-LS в течение шести недель. На данный момент, когда вирусная нагрузка составляла около 70 000 человек, они начали АРТ.
Оказалось, что у второго участника был вирус, который с самого начала был полностью устойчив к PGDM 1400 и PGT 121. Таким образом, они получали пользу только от VRC07-523-LS, хотя чувствительность к этому bNAb также снижалась во время восстановления. Они решили воздержаться от АРТ, несмотря на то, что вирусная нагрузка после восстановления составила в среднем около 5000.
У участника, у которого длительное время не выявлялся вирус, оказалось, что вирус был очень чувствителен ко всем трем антителам. Они сохранили чувствительность к VRC07-523-LS, но, к сожалению, на 80-й день, когда их вирусная нагрузка составляла всего около 700, некоторые из штаммов вируса, которые они переносили, уже были полностью устойчивы к PGDM 1400 и PGT 121.
Эффективность BNAB зависит от трех факторов: во-первых, от количества различных вирусных штаммов, которые они могут нейтрализовать; во-вторых, от времени, в течение которого они могут оставаться связанными с вирусом; и, в-третьих, от уровня, которого они должны достичь в организме, чтобы нейтрализовать вирусы. Хотя все участники сохраняли некоторую чувствительность к VRC07-523-LS, анализ клеток показал, что вирусный отскок все еще происходил даже при воздействии этого bNAb, и у всех трех участников он был примерно одинаковым – ниже 93 микрограммов на миллилитр (мкг/мл).
Это было намного выше уровней, рекомендованных в лабораторных анализах. В лабораторном анализе, который определяет эффективность антител путем создания искусственной клетки, которая светится при заражении ВИЧ, тройная комбинация предотвратила 100% случаев заражения различными вирусами при концентрации 10 мкг/мл и 80% – при концентрации 1 мкг/мл. Даже при наличии резистентности к одному из трех препаратов 80% вирусов должны быть нейтрализованы при концентрации 10 мкг/мл.
Борис Юелг прокомментировал это так: “Для борьбы с вирусом необходимо достичь оптимального баланса между широкой противовирусной активностью и высокими концентрациями bNAb в сыворотке крови”.
Отвечая на вопросы, он добавил, что также важно знать, откуда взялся вирус “рикошета”. Антитела не обязательно могут проникнуть в так называемые “безопасные” участки организма, где возобновляется репликация вируса. “Простого измерения уровня антител в крови, которое обеспечивает полный контроль в лаборатории, может быть недостаточно для прогнозирования контроля in vivo, ” сказал он.
Тот факт, что один препарат bNAb с длительным действием, по крайней мере в этом исследовании, не вызвал высокой устойчивости к нему у ВИЧ, может вселять надежду на то, что, если его можно будет назначать вместе с другими препаратами, сочетающими широту действия с длительным периодом полураспада, можно будет добиться лучших результатов.
Исследование Рокфеллера – два антитела длительного действия
Во втором исследовании, представленном доктором Мариной Каски из Рокфеллеровского университета, участникам была предложена двойная комбинация двух bNAb длительного действия, 10-1074-LS и 3BNC117-LS. Оба метода были использованы в других исследованиях bNAb, проведенных на конференции, причем первый был проведен для детей, а второй – дляпоследний был принят человеком, который уже почти четыре года не проходит курс лечения. В исследовании Каски использовался препарат LS, который продлевает период полураспада антител – время, необходимое для снижения их уровня в крови на 50% – с 24 и 18 дней до 80 и 62 дней соответственно.
Одна инфузия препарата bNAb double therapy была проведена шести людям с ВИЧ, все мужчины в возрасте 26-56 лет, со средним количеством CD4-клеток 523, которые прекратили АРТ четырьмя неделями ранее. К тому времени, когда они получили bNAb, их вирусная нагрузка составляла в среднем 48 700, варьируясь от менее чем 1000 до 125 000.
Как и в другом исследовании, было отмечено, что период полураспада bNAb у людей с реплицирующимся ВИЧ был короче, чем у ВИЧ-отрицательных людей.
У трех участников вирусная нагрузка снизилась, а затем быстро восстановилась, достигнув своего минимального значения в течение семи дней. Среднее снижение вирусной нагрузки у этих четырех участников составило 1,4 балла, или 25-кратное снижение, и ни у одного из них вирусная нагрузка не была ниже 1000. У четвертого участника наблюдалось более медленное и глубокое снижение вирусной нагрузки, с 2,5-кратным или 300-кратным снижением до вирусного надира, равного примерно 100.
Все эти участники возобновили АРТ, один на шестой неделе, а остальные на восьмой. В последующем исследовании изучалась их устойчивость к bNAbs на начальном этапе, но устойчивость после повторного приема в этом исследовании не измерялась.
Оказалось, что у двух пациентов с наименьшим снижением вирусной нагрузки была полная резистентность к 10-1074 и низкая резистентность к 3BNC117 на исходном уровне. У двух других была противоположная картина, с высоким уровнем устойчивости к 3BNC117, но чувствительностью к 10-1074 в исходном состоянии.
В результате остались еще два участника. У них у двоих была самая низкая исходная вирусная нагрузка – около 5000 и 1000. У обоих было снижение вирусной нагрузки примерно в 2 логарифма (100-кратное) до уровня ниже 20. В одном случае (у пациента с более низкой исходной вирусной нагрузкой) уровень вируса восстановился до исходного уровня к 20-й неделе. В другом случае вирус оставался необнаруживаемым в течение 24 недель исследования и в конечном итоге восстановился на 36-й неделе, более чем через восемь месяцев после получения bNAb.
Эти два участника были полностью чувствительны к обоим антителам. В практическом плане это означало, что для иллюстрации, им требовался уровень 10-1074 в одну шестую от уровня 10-1074, чтобы снизить репликацию вируса по сравнению с двумя участниками, у которых была низкая устойчивость к нему.
Вопросы и последствия
Марину Каски спросили, является ли снижение исходной вирусной нагрузки признаком того, что кто-то, вероятно, будет чувствителен к bNAbs. Она сказала, что, скорее всего, люди с более высокой вирусной нагрузкой проводят больше времени с реплицирующимся вирусом и антителами, присутствующими в их организме, а также могут иметь более широкий спектр ранее существовавших вирусных штаммов. И то, и другое может создать условия для резистентности.
Борис Юлг прокомментировал, что это может означать, что bNAbs в качестве терапии могут быть более эффективными, если их применять у людей, у которых уже есть неопределяемая вирусная нагрузка на АРТ, в качестве усилителей вирусной супрессии и, возможно, для того, чтобы люди с уже подавленной вирусной нагрузкой могли делать перерывы в АРТ. “Тогда им не придется разрушать эту огромную стену размножающегося вируса”, – сказал он.
Кэски сказала, что она согласна с Джуэлг в том, что исследования in vitro, предсказывающие уровни bNAb, к которым чувствительны вирусы, могут недооценивать уровни, необходимые in vivo, что может повлиять на дозировку.
aidsmap.com спросил двух докладчиков, будет ли когда-нибудь возможно разработать эффективные методы лечения bNAb, которые не требовали бы предварительного тестирования людей на резистентность, учитывая, что ранее существовавшая резистентность казалась настолько распространенной.
Джуэлг сказал: “Существуют экспериментальные методы лечения, такие как создание трехспецифичных антител [которые прикрепляются сразу к трем различным вирусным и клеточным рецепторам].
“Но очевидно, что мы не можем добавлять все больше и больше и получить коктейль из десяти антител, чтобы нейтрализовать каждый вирусный штамм. Нам понадобится подход с генотипированием, как мы уже делаем для антиретровирусных препаратов, когда мы заранее тестируем, какой набор методов лечения будет эффективным, и это может включать антитела.
“Но да, мы полагали, что наш коктейль в этом исследовании обладает исключительно широким действием, однако мы по-прежнему наблюдали высокий уровень существующей и развивающейся резистентности. Таким образом, барьеры для терапии bNAb в настоящее время довольно высоки”.
Председатель сессии профессор Джо Эрон (Joe Eron) из Университета Северной Каролины (University of North Carolina) прокомментировал, что нынешнее состояние терапии bNAb напоминает первые дни антиретровирусной терапии, когда эффективность лечения часто быстро снижалась из-за резистентности.
“Были люди с низкой вирусной нагрузкой, которые добились подавления вируса только при приеме AZT плюс ddI”, – сказал он. “Но вскоре мы поняли, что для большинства из них нам нужно больше препаратов разных классов для подавления ВИЧ”.
Рекомендации
Джуэлг Б и др. Выход вируса из организма при тройной терапии широко нейтрализующими антителами против ВИЧ-1. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы 139, 2022 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Juelg B et al. Безопасность и противовирусная активность тройной комбинации широко нейтрализующих моноклональных антител против ВИЧ-1: фаза 1 клинических испытаний. Nature Medicine, 28: 1288-1296, май 2022 г.
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01815-1
Каски М. и др. Первая фаза исследования препаратов длительного действия 3BNC117 и 10-1074 у взрослых с виремией, живущих с ВИЧ. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы докладов 140, 2022 г.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
