GBALLGIGGSФОТО/Shutterstock.com
Согласно исследованию, представленному на прошлой неделе на 24-й международной конференции по СПИДу (AIDS 2022) в Монреале, инъекция каботегравира и рилпивирина длительного действия в мышцу бедра привела в основном к легким побочным эффектам и фармакокинетическому профилю, сопоставимому со стандартными инъекциями в ягодицы. Другая исследовательская группа обнаружила, что препарат каботегравира для инъекций с более высокой концентрацией обладает аналогичной безопасностью и обеспечивает уровень лекарственного средства, сопоставимый с текущим вариантом.
Оба исследования могут помочь проложить путь к самостоятельному приему каботегравира в сочетании с рилпивирином для лечения ВИЧ или только каботегравира для PrEP (регулярного приема лекарств для профилактики ВИЧ-инфекции), что может преодолеть одно из главных препятствий на пути более широкого применения препаратов длительного действия.
Инъекционный каботегравир, ингибитор интегразы от ViiV Healthcare, а также рилпивирин от NNRTI компании Janssen – это первая полная антиретровирусная программа, которая не требует ежедневного приема таблеток. В Европе эти две инъекции выпускаются под марками Vocabria и Rekambys соответственно. В Северной Америке и Австралии эти два препарата выпускаются в одной упаковке под торговой маркой Cabenuva.
В настоящее время они представляют собой две отдельные внутримышечные инъекции в ягодицы, которые проводятся медицинским работником. Инъекции содержат относительно большой объем жидкости по сравнению, скажем, с обычной вакциной.
Как сообщалось ранее Исследования ATLAS и FLAIR III фазы показали, что двойные инъекции каботегравира и рилпивирина приводят к устойчивому подавлению вирусной активности как у людей, прошедших курс лечения и перешедших со стандартной пероральной терапии, так и у тех, кто впервые начинает антиретровирусную терапию (АРТ). Последующее исследование ATLAS-2M показало, что каботегравир в сочетании с рилпивирином, назначаемые раз в два месяца, действуют так же эффективно, как и прием один раз в месяц.
Участники этих исследований в целом выразили высокую степень удовлетворенности инъекциями длительного действия и заявили, что предпочитают их ежедневным таблеткам. Но люди, принимающие этот препарат, должны посещать врача 6-12 раз в год – чаще, чем те, кто постоянно принимает пероральный препарат, и им требуется мониторинг вирусной нагрузки.
Хотя исследования по внедрению (в том числе некоторые из них спонсируются ViiV), по-видимому, показывают, что пациенты и медицинские работники могут адаптироваться к регулярным посещениям клиники для введения инъекций, а потребность в длительном лечении и подготовке к нему пока невелика. Предоставление людям возможности самим делать инъекции дома может сделать этот вариант более привлекательным.
В первом исследовании доктор Келонг Хан из GlaxoSmithKline (материнской компании ViiV) и его коллеги оценивали фармакокинетику (ПК) и переносимость стандартных доз каботегравира и рилпивирина на внешней стороне бедра, а не на ягодицах. Это могло бы обеспечить самостоятельное введение и предложить альтернативное место инъекции в тех случаях, когда инъекции в ягодицы невозможны или непереносимы.
В исследовании приняли участие 15 здоровых ВИЧ-отрицательных добровольцев, шесть из которых были женщинами; одна из них досрочно отказалась от участия в исследовании из-за беременности. Средний возраст населения составлял 33 года, и белые и чернокожие были представлены в равной степени.
После перорального введения каботегравира и рилпивирина в таблетках участники получили дозу каботегравира в дозе 600 мг и рилпивирина в дозе 900 мг – стандартные дозы при применении препарата каждые два месяца – которые вводились в латеральную мышцу бедра (латеральная мышца бедра). Данные о последующем наблюдении собирались в течение года.
Исследователи изучали параметры ПК, включая достигнутую максимальную концентрацию препарата, минимальную концентрацию (самый низкий уровень между приемами), концентрацию через 4 недели и “площадь под кривой”, которая является показателем общего воздействия препарата. После инъекций в бедро концентрация препарата у участников была значительно выше активного уровня и находилась в пределах диапазона, наблюдаемого при инъекциях в ягодицы.
В целом, побочные эффекты были частыми, чаще всего в месте инъекции наблюдались такие реакции, как боль, отек, уплотнение (твердость) или покраснение. Другие побочные эффекты, такие как озноб, головная боль и бессонница, были редкостью, о них сообщили три человека, и серьезных побочных эффектов не было.
Все сообщили о боли в месте инъекции, и около половины сообщили о затвердении или припухлости. Обычно они были легкими (79%) или умеренными (15%) и продолжались в среднем 8 дней. Исследователи отметили, что вскоре после инъекций рилпивирина уровень боли был выше по сравнению с инъекциями каботегравира.
Эти результаты “поддерживают дальнейшую оценку внутримышечных инъекций в бедро в целевых группах населения”, – заключили они.
Во втором исследовании доктор Пол Бенн (Paul Benn) из ViiV Healthcare и его коллеги оценили безопасность, переносимость и фармакокинетику высококонцентрированного препарата каботегравир, также у здоровых ВИЧ-отрицательных добровольцев.
В настоящее время люди, проходящие месячный курс лечения, получают каботегравир в дозе 400 мг и рилпивирин в дозе 600 мг каждые четыре недели, в то время как те, кто проходит курс лечения раз в два месяца, получают каботегравир в дозе 600 мг – также дозу, используемую для PrEP, – и рилпивирин в дозе 900 мг каждые восемь недель. Однако ежемесячные инъекции производятся во флаконах по 2 мл, а инъекции раз в два месяца – во флаконах по 3 мл, поэтому фактическая доза каботегравира в обоих случаях составляет 200 мг/мл.
Рецептура каботегравира составляет 400 мг/мл, то есть в два раза больше активного вещества на единицу объема. Он был разработан для обеспечения менее частого приема или возможности самостоятельного введения с помощью подкожных инъекций (под кожу) или инъекций в бедро.
После перорального введения четыре группы пациентов получали два раза в месяц инъекции, содержащие различные дозы (200-600 мг) препарата в дозе 400 мг/мл, которые вводились либо в виде внутримышечной инъекции в ягодицы или боковую часть бедра, либо в виде подкожной инъекции в брюшную полость. Пятая группа получала однократную большую дозу (800 мг) в ягодицы, чтобы изучить возможность применения препарата раз в три месяца, что позволило бы сократить количество посещений клиники до четырех в год. В каждой группе некоторые участники получали стандартную дозу в дозе 200 мг/мл для сравнения.
Средний возраст 88 участников составил приблизительно 34 года, и около 40% из них составляли женщины. Около половины были белыми, а треть – чернокожими. Демографические показатели в разных группах несколько различались. У четырнадцати человек (16%) индекс массы тела указывал на ожирение.
На плакате были описаны различные параметры ПК, включая максимальную концентрацию препарата, минимальную концентрацию, концентрацию через 4 недели, конечный период полувыведения (время, за которое концентрация снижается вдвое по сравнению с первоначальным уровнем) и скорость всасывания.
В целом, нормализованные по дозе показатели PK для препарата в дозе 400 мг/мл были одинаковыми для всех уровней доз и способов введения. Однако период полувыведения был на 62% короче, а концентрация на 160% выше по сравнению со стандартным препаратом в дозе 200 мг/мл. Исследователи заявили, что препарат с более высокой концентрацией всасывается быстрее, что приводит к более короткому периоду полувыведения. Введение препарата каждые 4 недели приводило к концентрации препарата в плазме крови в пределах диапазона, наблюдаемого при применении стандартного препарата, но было предсказано, что более длительные интервалы между приемами потребуют большого объема дозы, который исследователи сочли “непрактичным”.
И здесь у большинства участников также наблюдались такие реакции в месте инъекции, как боль, отек, уплотнение или покраснение, но обычно они были слабыми и преходящими. Отек, уплотнение и узелки чаще наблюдались после подкожного введения в брюшную полость по сравнению с внутримышечными инъекциями. У двенадцати человек наблюдались серьезные побочные эффекты (3-я степень), и пять человек прекратили исследование после первой инъекции по этой причине. Другие виды побочных эффектов были редкостью. Исследователи пришли к выводу, что в целом показатели безопасности препаратов в дозе 400 мг/мл и стандартных 200 мг/мл были схожими.
Сообщалось, что показатели боли были самыми высокими на 5-й день после инъекции. Результаты были “несколько выше” при инъекциях в бедро или брюшную полость по сравнению с инъекциями в ягодицы, но исследователи предупредили, что эти цифры невелики. Несмотря на то, что боль от инъекций была обычным явлением, большинство участников оценили ее как незначительную и сочли приемлемой.
Рецептура каботегравира в дозе 400 мг/мл “потенциально может расширить возможности инъекционной АРТ длительного действия, и эти промежуточные данные о безопасности и ПК поддерживают дальнейшую клиническую оценку”, – заключили исследователи.
Рекомендации
Бенн П. и др. Исследование, в котором оценивались безопасность, переносимость и фармакокинетика высококонцентрированного (CAB 400 мг/мл) каботегравира длительного действия для инъекций после подкожного и внутримышечного введения здоровым взрослым участникам. 24-я Международная конференция по СПИДу, Монреаль, тезисы докладов PESUB24/6276, 2022.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Хан К. и др. Фармакокинетика (PK) и переносимость каботегравира (CAB) и рилпивирина (RPV) длительного действия (LA) при внутримышечных инъекциях (IM) в латеральные мышцы бедра у здоровых взрослых участников. 24-я Международная конференция по СПИДу, Монреаль, тезисы докладов EPB176/9906, 2022.
