Изображение: Теро Весалайнен/Shutterstock.com
Исследование, проведенное в 2016 году, но опубликованное лишь недавно, документирует неудачную попытку создания инъекционной формы лекарства от ВИЧ и напоминает нам как о том, что не все лекарства подходят для такой формы введения, так и о том, что научные результаты могут помешать стратегическим планам по разработке лекарств.
Исследование уровня и безопасности лекарственных средств первой фазы показало, что доравирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), предназначенный для инъекций, безопасен и действует длительное время, но не достигает терапевтического уровня в организме.
Очевидно, что сейчас мы живем в эпоху инъекционных антиретровирусных препаратов. Мы ожидаем скорого лицензирования Cabenuva, инъекционной формы двух антиретровирусных препаратов, ингибитора интегразы ViiV каботегравира и рилпивирина NNRTI от Johnson & Johnson, в США (он уже лицензирован в Канаде). Этот препарат будет вводиться внутримышечно один раз в месяц.
Кроме того, две недели назад на 23-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2020: Virtual) было обнаружено, что инъекции каботегравира solo каждые два месяца в качестве подготовительной терапии действуют даже лучше, чем существующий стандартный пероральный препарат.
Компания MSD разрабатывает еще один препарат, который необычайно прочно удерживается в клетках, – ислатравир. Даже в пероральном виде ислатравир, возможно, потребуется принимать не чаще одного раза в неделю или даже реже, и мы с нетерпением ждем последних данных о разработке ислатравира в качестве съемного имплантата для PrEP. Однако для инъекционного лечения ВИЧ-инфекции необходим сопутствующий препарат, и MSD надеялись, что их НИОТР доравирин возьмет на себя эту роль.
Доравирин выпускается в виде таблеток для приема внутрь под названием Pifeltro, а также в комбинации с тенофовиром дизопроксилфумаратом и ламивудином под названием Delstrigo. Исследования уже подтвердили, что сочетание перорального приема ислатравира с доравирином является эффективным средством лечения ВИЧ; в настоящее время MSD проводит исследования, чтобы выяснить, поможет ли прием ислатравира один раз в неделю.
Первая фаза исследования доравирина была проведена на 36 ВИЧ-отрицательных добровольцах. Исследования первой фазы не оценивают эффективность препарата, но выявляют возможные проблемы с токсичностью и переносимостью, а также устанавливают фармакокинетику препарата, то есть то, как организм перерабатывает его – попадает ли он в нужные места, и достигает там соответствующего уровня.
Все 36 человек получили дозу препарата в 200 мг, введенную в дельтовидную мышцу (плечевую мышцу). Они были разделены на три группы по 12 человек, которые получали эту дозу в трех режимах: инъекция 1 мл 20%-ного раствора препарата, меньшая (0,66 мл) инъекция более сильного (30%) раствора или две инъекции (по одной в каждую дельтовидную мышцу), каждая из которых содержала дозу в полмилограмма из 20%-ного раствора.
Все испытуемые в течение 14 дней принимали доравирин перорально, чтобы отсеять людей с признаками токсичности препарата, и шесть человек были исключены из приема инъекционного препарата из-за их побочных эффектов в течение этого периода в качестве меры предосторожности. Средний возраст добровольцев, участвовавших в исследовании, составлял 41 год; 36% из них составляли женщины; 56% – белые (8% из них испаноязычные), 22% – чернокожие и 14% – азиаты. Они имели среднюю массу тела, что является важным фактором в предварительных фармакокинетических исследованиях.
Как и в случае с другими инъекционными препаратами, основным побочным эффектом была боль или раздражение в месте инъекции: 47% жаловались на это, хотя при приеме более низких доз их было заметно меньше. Пять человек (14%) жаловались на головную боль, а у 14% людей уровень лейкоцитов и клеток подгруппы, называемой нейтрофилами, снизился, что может быть признаком какой-либо воспалительной реакции на препарат.
Концентрация доравирина у добровольцев достигала своего пика через четыре дня после инъекции, при этом среднее пиковое значение варьировалось от более чем 70 наномоль/мл (нмоль/мл) крови при двойной инъекции по полмиллиметра до чуть менее 50 нмоль/мл при однократной инъекции более сильного препарата объемом 0,66 мл. инъекция в объеме 1 мл достигает значений, находящихся на полпути между этими значениями.
Уровень препарата снизился до минимума между 10 и 12 днями, но затем, что интересно, снова начал повышаться, достигнув второго пика, почти такого же высокого, как и первый, между тремя и шестью неделями после инъекции. Исследователи отмечают, что эти два пика могут соответствовать первоначальному высвобождению препарата непосредственно в кровоток и второму, более медленному высвобождению препарата, хранящегося в мышечной ткани.
Период полувыведения инъекционного препарата – время, необходимое для снижения уровня доравирина на 50% – составлял от 45 до 58 дней, по сравнению с 15 часами для ежедневного приема таблеток доравирина.
Несмотря на это, эти результаты разочаровали MSD. Наблюдаемые уровни препарата были значительно ниже минимальной суточной концентрации в 930 нмоль/мл, достигаемой при приеме внутрь стандартной таблетки доравирина в дозе 100 мг.
Этот уровень, вероятно, намного превышает тот, который необходим для подавления ВИЧ; в одном исследовании доза доравирина в дозе 25 мг в сутки, достигающая минимального уровня 107 нмоль/мл, была такой же эффективной, как и полная доза, и модель показывает, что концентрация в плазме крови составляет всего 78 нмоль/мл (в шесть раз превышает IC50 препарата, или уровень, необходимый для сокращения репликации ВИЧ на 50%) может оказаться эффективным.
Однако минимальные уровни, наблюдаемые примерно через 10-12 дней после инъекции и составляющие 30-40 нмоль/мл, были ниже этого уровня, и даже пиковые уровни были чуть ниже.
“Результаты этого исследования фазы 1 не поддерживает перемещение этих формулировок в дополнительных испытаниях и мы не гонимся за развивающимся doravirine как пролонгированный инъекционный”, – сказал aidsmap.com Элизабет Рии доктор медицинских наук, исполнительный директор MSD в клинических исследованиях.
Рекомендации
Йи К.Л. и соавт. Фармакокинетика, безопасность и переносимость препаратов доравирина для парентеральных внутримышечных инъекций длительного действия. Клинико-фармацевтический центр Джей. 00:1-8. 2020. http://www.doi.org/10.1111/jcpt.13182
