Согласно статьям, опубликованным в последних выпусках журналов “Инфекционные болезни“, “Журнал иммунологии” и “Ланцет“, специфические для ВИЧ иммунные реакции замедляют прогрессирование ВИЧ-инфекции. Эти исследования могут иметь важные последствия для будущих исследований вакцины против ВИЧ.
Этой статье более 20 лет. Ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Многие из разрабатываемых в настоящее время экспериментальных вакцин против ВИЧ-инфекции – как профилактические, так и терапевтические – предназначены для индуцирования Т-клеточных реакций, направленных на борьбу с вирусом (также называемых ВИЧ-специфическим клеточно-опосредованным иммунитетом или CMI). Однако остается весьма спорным вопрос о том, могут ли такие ответные меры принести пользу с точки зрения профилактики инфекции, замедления прогрессирования постинфекционных заболеваний или снижения зависимости от антиретровирусных препаратов. Некоторые исследования показали, что интенсивность специфического для ВИЧ Т-клеточного ответа обратно пропорциональна вирусной нагрузке, в то время как другие не обнаружили никакой или даже противоположной корреляции. Еще больше усугубляет путаницу то, что эти различные результаты часто связаны с использованием различных методов измерения Т-лимфоцитов, специфичных для ВИЧ. Несколько недавно опубликованных исследований предполагают, что специфичный для ВИЧ-инфекции CMI может оказывать благотворное влияние на скорость прогрессирования заболевания у ВИЧ-инфицированных лиц, и предлагают потенциальные объяснения кажущимся противоречивыми результатам, о которых сообщалось ранее.
Статья, опубликованная в номере журнала инфекционных заболеваний от 1 апреля сообщается, что специфичные для ВИЧ Т-клеточные реакции играют определенную роль в замедлении прогрессирования заболевания. Группа исследователей из Института микробиологии в Цюрихе оценила интенсивность специфических для ВИЧ CD4- и CD8-Т-клеточных реакций в группе из 28 человек, не получавших лечения, у которых количество CD4-Т-клеток превышало 250 клеток/мм3. За этой группой людей велось наблюдение в течение двух- 17 лет в рамках швейцарского когортного исследования по ВИЧ. Специфичные для ВИЧ Т-клеточные реакции были количественно оценены с помощью точечного анализа ELISA, который выявляет клетки на основе их способности продуцировать цитокин гамма-интерферон после стимуляции антигенами ВИЧ. Для CD8-Т-клеток были оценены реакции, нацеленные на антигены ВИЧ со стороны всех вирусных белков, но для CD4-Т-клеток были измерены только реакции, нацеленные на вирусный белок р24. Скорость прогрессирования заболевания у участников исследования, не получавших лечения, оценивалась на основе суррогатных маркеров количества CD4-Т-клеток и вирусной нагрузки, которые использовались для расчета годовой скорости снижения количества CD4-Т-клеток у каждого человека.
Исследователи выявили сильную статистическую тенденцию, связывающую более выраженный ВИЧ-специфический ответ CD8-Т-клеток с более медленным снижением количества CD4-Т-клеток (p=0,054), а также статистически значимую связь между более высоким ВИЧ-специфическим ответом CD4-Т-клеток и более медленным снижением количества CD4-Т-клеток (p=0,003). Однако ни один из типов реакции не коррелировал с уровнем вирусной нагрузки. Чтобы попытаться выяснить, действительно ли специфичные для ВИЧ Т-клеточные реакции играют причинную роль в замедлении прогрессирования заболевания (а не просто проявляются как следствие более низкой вирусной нагрузки и замедления прогрессирования), исследователи сравнили реакции, наблюдаемые у лиц, не получавших лечение, с теми, которые были измерены в ходе десяти исследований, проводившихся на основе ВААРТ участники с сопоставимой вирусной нагрузкой и общим количеством CD4- и CD8-Т-клеток. Частота встречаемости ВИЧ-специфических CD4- и CD8-Т-клеток была статистически значимо выше у лиц, не получавших лечения, что привело исследователей к выводу, что “это подтверждает предположение о том, что более сильный ВИЧ-специфический клеточный иммунитет у пациентов, не получавших лечения, по крайней мере частично ответственен за этот клинический фенотип (т.е. более медленное прогрессирование) и что это связано с это не просто следствие более низкой репликации вируса”. Однако они также признают возможность того, что потенциально лекарственно-устойчивый (и, возможно, менее приспособленный) вирус, который существует у лиц, получавших ВААРТ, с выявляемой вирусной нагрузкой, “может вызывать меньше специфических иммунных реакций, которые имеют меньшую силу”.
Два дополнительных исследования также показывают, что специфичный для ВИЧ CMI играет определенную роль в контроле репликации вируса, и дополняют растущий объем данных, свидетельствующих о том, что количественная оценка специфичных для ВИЧ Т-клеток, основанная исключительно на их способности продуцировать гамма-интерферон, может не дать полной картины функциональности этих клеток. Эти данные могут в какой-то мере объяснить, почему было трудно установить корреляцию между специфическими для ВИЧ Т-клеточными реакциями и контролем вирусной нагрузки.
Роль IL-2
Первое исследование, опубликованное в журнале Journal of Immunology от 1 марта. исследователи из Университета Колорадо сообщают, что выработка интерлейкина-2 (IL-2) является важной функцией ВИЧ-специфичных CD4-Т-клеток, которая отсутствует или снижена у лиц с прогрессирующим заболеванием, несмотря на то, что ВИЧ-специфичные CD4-Т-клетки, продуцирующие гамма-интерферон, обычно все еще могут вырабатывать его. быть обнаруженным. В статье также показано, что способность продуцировать IL-2 связана со стадией созревания ВИЧ-специфичных CD4-Т-клеток, что перекликается с результатами, полученными в исследованиях ответов CD4-Т-клеток на мышиных моделях вирусной инфекции.
Созревание относится к изменениям, которым подвергаются Т-клетки (как CD4, так и CD8) после активации при первой встрече с инфекционным агентом. Во время типичного иммунного ответа наивные Т-клетки, специфичные для инфекционного агента, активируются в лимфатических узлах, подвергаются множественному делению и мигрируют в те участки организма, где этот агент размножается, чтобы контролировать или устранять инфекцию. После устранения инфекции многие из них активируют наивный (или “первичный эффектор”) вирус. Т-клетки умирают, но некоторые выживают как Т-клетки памяти. Если эти Т-клетки памяти (названные иммунологами “центральными Т-клетками памяти”) снова сталкиваются с тем же инфекционным агентом, начинается новая волна активации и деления Т-клеток, и эти активированные клетки памяти (теперь называемые “эффекторами памяти” или “вторичными эффекторами”) снова пытаются контролировать или устраните инфекцию (в случае успеха эти эффекторные клетки памяти возвращаются в деактивированное состояние покоя и снова классифицируются как центральные Т-клетки памяти). Важно отметить, что Т-клетки памяти реагируют быстрее и эффективнее, чем “наивные” Т-клетки, что позволяет предположить, что как центральные Т-клетки памяти, так и Т-клетки-эффекторы памяти, которые они могут генерировать, вероятно, играют важную роль в борьбе с патогенами, которые остаются в организме на всю жизнь. Определенные маркеры клеточной поверхности (такие как CD45RA, CD45RO и CCR7) могут быть использованы для приблизительной оценки состояния созревания Т-клеток, хотя до сих пор ведутся некоторые споры о том, какой именно набор маркеров соответствует каждой стадии созревания.
Исследование, проведенное в Колорадо, показало, что количество ВИЧ-специфичных CD4-Т-клеток, продуцирующих IL-2 и обладающих маркерами клеточной поверхности, ассоциированными с Т-клетками центральной памяти, обратно пропорционально вирусной нагрузке (чем выше частота этих реакций, тем ниже вирусная нагрузка). Это открытие, по-видимому, подтверждает предыдущие исследования, опубликованные Марком Боазом и его коллегами из Королевского колледжа в Лондоне и Александром Харари и их коллегами из Лозаннского университета в Швейцарии, в которых также сообщалось об обратной корреляции между количеством продуцирующих IL-2 ВИЧ-специфических CD4-Т-клеток и уровнями вирусной нагрузки.
Состояние созревания ВИЧ-специфичных CD8-клеток и контроль вирусной нагрузки
Второе недавнее исследование предполагает, что также может существовать связь между состоянием созревания ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток и контролем вирусной нагрузки, связь, которая не очевидна, если продукция гамма-интерферона используется в качестве единственного критерия для измерения ВИЧ-специфичного ответа CD8-Т-клеток. Исследовательское письмо, опубликованное в номере журнала The Lancet от 13 марта сообщается, что уровень созревания ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток коррелирует с контролем вирусной нагрузки после прекращения ВААРТ. CD8-Т-клетки созревают аналогично CD4-Т-клеткам (описано выше). В этом исследовании оценивалось состояние созревания ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток (на основе маркеров клеточной поверхности) у лиц с острой ВИЧ-инфекцией, участвовавших в исследовании лечения ВААРТ с последующими структурными перерывами в лечении (ИППП). Хотя в исследовании участвовало лишь небольшое число людей, исследовательская группа из Гарвардской медицинской школы обнаружила статистически значимую обратную корреляцию между процентом полностью созревших (или дифференцированных) “эффекторов памяти” ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток и уровнем вирусной нагрузки при ИППП.
Чтобы попытаться понять, появились ли эти полностью дифференцированные CD8-Т-клетки просто как следствие низкой вирусной нагрузки, исследователи также изучили семь человек, у которых не было никаких признаков контроля вирусной нагрузки, за исключением случаев, когда они получали ВААРТ. Все эти люди обладали очень низким процентом полностью дифференцированных ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток, даже когда вирусная нагрузка была подавлена ВААРТ. Сравнение процентного содержания полностью дифференцированных ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток у шести участников исследования, которые не получали ВААРТ, но контролировали вирусную нагрузку, и у пяти человек, которые не контролировали репликацию вируса в отсутствие ВААРТ, выявило статистически значимую разницу (р=0,0043).
Затем анализ был расширен до шести пациентов с длительным отсутствием прогрессирования (LTNP), у которых вирусная нагрузка составляла менее 2000 и количество CD4-Т-клеток превышало 500 клеток/мм3 в течение трех-двадцати лет. Подобно остро инфицированным людям, у которых после ИППП наблюдались периоды контроля вирусной нагрузки, эти пациенты с LTNP показали высокий процент полностью дифференцированных ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток. В заключение исследователи отмечают, что “существует тесная связь между контролем репликации вируса и наличием сохраненной вирусспецифической функции CD4-Т-клеток как у пациентов с острым течением ИППП, так и у пациентов без прогрессирования заболевания, что позволяет предположить, что созревание вирусспецифических CD8-Т-клеток может быть связано с сохранением ВИЧ”.- специфическая функция CD4-Т-клеток. Каким образом количество полностью зрелых ВИЧ-специфичных CD8-Т-клеток связано с контролем репликации вируса и как полное созревание связано с пролиферативной способностью CD4- и CD8-Т-клеток, необходимо изучить более подробно с иммунологической точки зрения и на более крупных группах”. Исследователи также подчеркивают, что причинно-следственная связь между наличием продуцирующих IL-2 “центральной памяти” ВИЧ-специфических CD4-Т-клеточных реакций и более низкой вирусной нагрузкой еще предстоит окончательно определить.
Взятые вместе, эти исследования позволяют сделать вывод, что специфичный для ВИЧ CMI замедляет прогрессирование заболевания, и – если принимать во внимание конкретные функциональные маркеры и показатели созревания – величина специфичного для ВИЧ CMI может быть коррелирована с контролем вирусной нагрузки. Полученные данные дают надежду на то, что стратегии вакцинации, направленные на индуцирование специфичных для ВИЧ Т-клеток памяти CD4 и CD8, могут в конечном итоге принести пользу с точки зрения усиления иммунного контроля над репликацией вируса и, таким образом, замедления прогрессирования заболевания у вакцинированных лиц, которые впоследствии становятся ВИЧ-инфицированными. Полученные результаты также могут быть обнадеживающими для исследователей, пытающихся вызвать новые специфичные для ВИЧ Т-клеточные реакции памяти CD4 и CD8 у инфицированных лиц, получающих ВААРТ, с помощью терапевтической вакцинации.
Список литературы
Оксениус А и др. Клеточный иммунный ответ, специфичный для ВИЧ, обратно пропорционален прогрессированию заболевания, что определяется снижением количества CD4+ Т-клеток в зависимости от содержания РНК ВИЧ. Журнал инфекционных заболеваний, 189: 1199-1208, 2004
Палмер Б. Э. и соавт. Влияние длительной виремии ВИЧ-1 в плазме крови на созревание и функцию специфичных для ВИЧ-1 gag CD4+ Т-клеток. Журнал иммунологии, 172: 3337-3347, 2004
Боаз М. и др. Наличие gag-специфичных для ВИЧ-1 IFN-гамма+ IL-2+ и CD28+ IL-2+ CD4 Т-клеточных реакций связано с отсутствием прогрессирования инфекции ВИЧ-1. Журнал иммунологии, 169: 6376-6385, 2002 г.
Хесс С. и др. ВИЧ-1-специфичные CD8+ Т-клетки с эффекторным фенотипом и контролем репликации вируса. The Lancet 363: 863-66, 2004
